レニン阻害剤としての三置換ピペリジン類

专利摘要:
本出願は、一般式(Ｉ)〔式中、Ｒ１、Ｒ２’、Ｘ、Ｕ、Ｗ、ｍおよびｎは、明細書に記載した意味を有する。〕の三置換ピペリジン類およびその塩、好ましくはその薬学的に許容される塩、その製造方法および医薬として、特にレニン阻害剤としてのこれらの化合物の使用に関する。
公开号:JP2011506401A
申请号:JP2010537459
申请日:2008-12-12
公开日:2011-03-03
发明作者:ヴィンセンツォ・チュインケ；シュテファン・シュトゥッツ；ストイェパン・イェラコヴィッチ；ディルク・ベーンケ；ナタリー・ヨッテラント；ペーター・ヘロルト；ロバート・マー
申请人:ノバルティス アーゲー；
IPC主号:C07D491-107

专利说明:

[0001] 発明の分野
本発明は、新規三置換ピペリジン類、その製造方法および医薬として、特にレニン阻害剤としてのこれらの化合物の使用に関する。]
背景技術

[0002] 発明の背景
医薬として使用するためのピペリジン誘導体は、例えばＷＯ９７／０９３１１に記載されている。しかしながら、特にレニン阻害に関して、高度に強力な活性成分に対する要求がなお存在する。この状況下で、良好な経口バイオアベイラビリティ、および／またはその全体的安全性プロファイルをもたらす化合物の薬物動態学的特性の改善が急務である。良好なバイオアベイラビリティのための特性は、例えば、吸収増加、代謝安定性または溶解性、または親油性最適化である。良好な安全性プロファイルのための特性は、例えば、チトクロムＰ４５０酵素のような薬物代謝酵素に対する選択性の増加である。]
[0003] 発明の詳細な説明
本発明は、それ故、第一に、一般式



〔式中、
Ｒ１はアリールまたはヘテロシクリルであり、その各々は、
アシル−Ｃ１−８−アルコキシ−Ｃ１−８−アルコキシ、
アシル−Ｃ１−８−アルコキシ−Ｃ１−８−アルキル、
(Ｎ−アシル)−Ｃ１−８−アルコキシ−Ｃ１−８−アルキルアミノ、
Ｃ１−８−アルカノイル、
Ｃ１−８−アルコキシ、
Ｃ１−８−アルコキシ−Ｃ１−８−アルカノイル、
Ｃ１−８−アルコキシ−Ｃ１−８−アルコキシ、
Ｃ１−８−アルコキシ−Ｃ１−８−アルコキシ−Ｃ１−８−アルキル、
Ｃ１−８−アルコキシ−Ｃ１−８−アルキル、
(Ｎ−Ｃ１−８−アルコキシ)−Ｃ１−８−アルキルアミノカルボニル−Ｃ１−８−アルコキシ、
(Ｎ−Ｃ１−８−アルコキシ)−Ｃ１−８−アルキルアミノカルボニル−Ｃ１−８−アルキル、
Ｃ１−８−アルコキシ−Ｃ１−８−アルキルカルバモイル、
Ｃ１−８−アルコキシ−Ｃ１−８−アルキルカルボニル、
Ｃ１−８−アルコキシ−Ｃ１−８−アルキルカルボニルアミノ、
Ｃ１−８−アルコキシカルボニル、
Ｃ１−８−アルコキシカルボニル−Ｃ１−８−アルコキシ、
Ｃ１−８−アルコキシカルボニル−Ｃ１−８−アルキル、
Ｃ１−８−アルコキシカルボニルアミノ−Ｃ１−８−アルコキシ、
Ｃ１−８−アルコキシカルボニルアミノ−Ｃ１−８−アルキル、
Ｃ１−８−アルキル、
(Ｎ−Ｃ１−８−アルキル)−Ｃ１−８−アルコキシ−Ｃ１−８−アルキルカルバモイル、
(Ｎ−Ｃ１−８−アルキル)−Ｃ１−８−アルコキシ−Ｃ１−８−アルキルカルボニルアミノ、
(Ｎ−Ｃ１−８−アルキル)−Ｃ１−８−アルコキシカルボニルアミノ、
(Ｎ−Ｃ１−８−アルキル)−Ｃ１−８−アルキルカルボニルアミノ−Ｃ１−８−アルコキシ、
(Ｎ−Ｃ１−８−アルキル)−Ｃ１−８−アルキルカルボニルアミノ−Ｃ１−８−アルキル、
(Ｎ−Ｃ１−８−アルキル)−Ｃ１−８−アルキルスルホニルアミノ−Ｃ１−８−アルコキシ、
(Ｎ−Ｃ１−８−アルキル)−Ｃ１−８−アルキルスルホニルアミノ−Ｃ１−８−アルキル、
Ｃ１−８−アルキルアミジニル、
Ｃ１−８−アルキルアミノ−Ｃ１−８−アルコキシ、
ジ−Ｃ１−８−アルキルアミノ−Ｃ１−８−アルコキシ、
Ｃ１−８−アルキルアミノ−Ｃ１−８−アルキル、
ジ−Ｃ１−８−アルキルアミノ−Ｃ１−８−アルキル、
Ｃ１−８−アルキルアミノカルボニル−Ｃ１−８−アルコキシ、
ジ−Ｃ１−８−アルキルアミノカルボニル−Ｃ１−８−アルコキシ、
Ｃ１−８−アルキルアミノカルボニル−Ｃ１−８−アルコキシ−Ｃ１−８−アルキル、
Ｃ１−８−アルキルアミノカルボニル−Ｃ１−８−アルキル、
ジ−Ｃ１−８−アルキルアミノカルボニル−Ｃ１−８−アルキル、
Ｃ１−８−アルキルアミノカルボニルアミノ−Ｃ１−８−アルコキシ、
Ｃ１−８−アルキルアミノカルボニルアミノ−Ｃ１−８−アルキル、
Ｃ０−８−アルキルカルボニルアミノ、
Ｃ０−８−アルキルカルボニルアミノ−Ｃ１−８−アルコキシ、
Ｃ０−８−アルキルカルボニルアミノ−Ｃ１−８−アルキル、
Ｃ１−８−アルキルカルボニルオキシ−Ｃ１−８−アルコキシ、
Ｃ１−８−アルキルカルボニルオキシ−Ｃ１−８−アルキル、
Ｃ１−８−アルキルスルホニル、
Ｃ１−８−アルキルスルホニル−Ｃ１−８−アルコキシ、
Ｃ１−８−アルキルスルホニル−Ｃ１−８−アルキル、
Ｃ１−８−アルキルスルホニルアミノ−Ｃ１−８−アルコキシ、
Ｃ１−８−アルキルスルホニルアミノ−Ｃ１−８−アルキル、
所望によりＮ−モノ−またはＮ,Ｎ−ジ−Ｃ１−８−アルキル化されていてよいアミノ、
非置換または置換アリール−Ｃ０−８−アルコキシ、
非置換または置換アリール−Ｃ０−８−アルキル、好ましくはハロゲン置換−アリール、
所望によりＮ−モノ−またはＮ,Ｎ−ジ−Ｃ１−８−アルキル化されていてよいカルバモイル−Ｃ０−８−アルコキシ、
所望によりＮ−モノ−またはＮ,Ｎ−ジ−Ｃ１−８−アルキル化されていてよいカルバモイル−Ｃ０−８−アルキル、
カルボキシ−Ｃ１−８−アルコキシ、
カルボキシ−Ｃ１−８−アルコキシ−Ｃ１−８−アルキル、
カルボキシ−Ｃ１−８−アルキル、
シアノ、
シアノ−Ｃ１−８−アルコキシ、
シアノ−Ｃ１−８−アルキル、
非置換または置換Ｃ３−１２−シクロアルキル−Ｃ１−８−アルコキシ、
非置換または置換Ｃ３−１２−シクロアルキル−Ｃ１−８−アルキル、
非置換または置換Ｃ３−１２−シクロアルキルカルボニルアミノ−Ｃ１−８−アルコキシ、
非置換または置換Ｃ３−１２−シクロアルキルカルボニルアミノ−Ｃ１−８−アルキル、
Ｏ,Ｎ−ジメチルヒドロキシルアミノ−Ｃ１−８−アルキル、
ハロゲン、
ハロゲン置換Ｃ１−８−アルコキシ、
ハロゲン置換Ｃ１−８−アルキル、
非置換または置換ヘテロシクリル−Ｃ０−８−アルコキシ、
非置換または置換ヘテロシクリル−Ｃ０−８−アルキル、好ましくはＣ１−８−アルコキシ−Ｃ１−８−アルキルヘテロシクリル、
非置換または置換ヘテロシクリルカルボニル、
ヒドロキシ−Ｃ１−８−アルコキシ−Ｃ１−８−アルコキシ、
ヒドロキシ−Ｃ１−８−アルコキシ−Ｃ１−８−アルキル、
ヒドロキシ−Ｃ１−８−アルキル、
Ｏ−メチルオキシミル−Ｃ１−８−アルキル、
オキシドおよびオキソ
から成る群から独立して選択される１〜４個の基で置換されており；
ここで、Ｒ１がヘテロシクリルであり、少なくとも１個の飽和炭素原子を含むとき、このヘテロシクリル基は、さらに、飽和炭素原子をＣ２−８−アルキレン鎖で置換されていてよく、この２単はこの飽和炭素原子上に固定されており、故に、スピロ環を形成し、ここで、このアルキレン鎖上の１個のＣＨ２基は酸素で置換されていてよく；]
[0004] Ｒ２’は、
Ｃ１−８−アルカノイルオキシ−Ｃ１−８−アルキル、
Ｃ２−８−アルケニル、
Ｃ２−８−アルケニルオキシ、
Ｃ２−８−アルケニルオキシ−Ｃ１−８−アルキル、
Ｃ１−８−アルコキシ、
Ｃ１−８−アルコキシ−Ｃ１−８−アルコキシ、
Ｃ１−８−アルコキシ−Ｃ１−８−アルコキシ−Ｃ１−８−アルコキシ、
Ｃ１−８−アルコキシ−Ｃ１−８−アルコキシ−Ｃ１−８−アルコキシ−Ｃ１−８−アルキル、
Ｃ１−８−アルコキシ−Ｃ１−８−アルコキシ−Ｃ１−８−アルキル、
Ｃ１−８−アルコキシ−Ｃ１−８−アルキル、
Ｃ１−８−アルコキシ−Ｃ１−８−アルキルアミノ−Ｃ１−８−アルキル、
Ｃ１−８−アルコキシ−Ｃ１−８−アルキルスルファニル、
Ｃ１−８−アルコキシ−Ｃ１−８−アルキルスルファニル−Ｃ１−８−アルキル、
Ｃ１−８−アルコキシカルボニル、
Ｃ１−８−アルコキシカルボニルオキシ−Ｃ１−８−アルキル、
Ｃ１−８−アルコキシ−Ｃ３−８−シクロアルキル−Ｃ１−８−アルキル、
Ｃ１−８−アルキル、
Ｃ１−８−アルキルスルファニル、
Ｃ１−８−アルキルスルファニル−Ｃ１−８−アルコキシ、
Ｃ１−８−アルキルスルファニル−Ｃ１−８−アルコキシ−Ｃ１−８−アルキル、
Ｃ１−８−アルキルスルファニル−Ｃ１−８−アルキル、
Ｃ１−８−アルキルスルホニル−Ｃ１−８−アルコキシ−Ｃ１−８−アルキル、
Ｃ１−８−アルキルスルホニル−Ｃ１−８−アルキル、
Ｃ２−８−アルキニル、
所望により置換されていてよいＣ１−８−アルコキシ、
所望によりＮ−モノ−またはＮ,Ｎ−ジ−Ｃ１−８−アルキル化されていてよいアミノ−Ｃ１−８−アルコキシ、
所望によりＮ−モノ−またはＮ,Ｎ−ジ−Ｃ１−８−アルキル化されていてよいアミノ−カルボニル−Ｃ１−８−アルキル、
非置換または置換アリール−Ｃ１−８−アルコキシ−Ｃ１−８−アルコキシ、
非置換または置換アリール−ヘテロシクリル−Ｃ０−８−アルコキシ、
非置換または置換ヘテロシクリル−ヘテロシクリル−Ｃ０−８−アルコキシ、
非置換または置換アリールオキシ、
非置換または置換アリール−Ｃ０−８−アルコキシ−Ｃ１−８−アルコキシ、
非置換または置換アリール−Ｃ０−８−アルコキシ−Ｃ１−８−アルコキシ−Ｃ１−８−アルキル、
カルボキシ−Ｃ１−８−アルキル、
シアノ、
シアノ−Ｃ１−８−アルキル、
非置換または置換Ｃ３−８−シクロアルキル−Ｃ０−８−アルコキシ−Ｃ１−８−アルコキシ、非置換または置換Ｃ３−８−シクロアルキル−Ｃ０−８−アルコキシ−Ｃ１−８−アルコキシ−Ｃ１−８−アルキル、
非置換または置換Ｃ３−８−シクロアルキル−Ｃ０−８−アルコキシ−Ｃ１−８−アルキル、好ましくはＣ１−８−アルコキシ−Ｃ０−８−アルキル−Ｃ３−８−シクロアルキル−Ｃ０−８−アルコキシ−Ｃ１−８−アルキル、
非置換または置換Ｃ３−８−シクロアルキル−Ｃ０−８−アルキルアミノ−Ｃ１−８−アルキル、
ハロゲン置換Ｃ１−８−アルコキシ、
ハロゲン置換Ｃ１−８−アルキル、
ハロゲン置換Ｃ１−８−アルコキシ−Ｃ１−８−アルコキシ−Ｃ１−８−アルキル、
非置換または置換ヘテロシクリル−カルボニル−Ｃ１−８−アルキル、
非置換または置換ヘテロシクリル−Ｃ１−８−アルキル、
非置換または置換ヘテロシクリル−スルファニル−Ｃ１−８−アルコキシ−Ｃ１−８−アルキル、
非置換または置換ヘテロシクリル−Ｃ０−８−アルコキシ−Ｃ１−８−アルコキシおよび
非置換または置換ヘテロシクリル−Ｃ０−８−アルコキシ−Ｃ１−８−アルキル
から成る群から独立して選択され；
Ｘは−Ａｌｋ−、−Ｏ−Ａｌｋ−、−Ａｌｋ−Ｏ−、−Ｏ−Ａｌｋ−Ｏ−、−Ｓ−Ａｌｋ−、−Ａｌｋ−Ｓ−、−Ａｌｋ−ＮＲ４−、−ＮＲ４−Ａｌｋ−、−Ｃ(Ｏ)−ＮＲ４−、−Ａｌｋ−Ｃ(Ｏ)−ＮＲ４−、−Ａｌｋ−Ｃ(Ｏ)−ＮＲ４−Ａｌｋ−、−ＮＲ４−Ｃ(Ｏ)−、−Ａｌｋ−ＮＲ４−Ｃ(Ｏ)−、−ＮＲ４−Ｃ(Ｏ)−Ａｌｋ−、−Ａｌｋ−ＮＲ４−Ｃ(Ｏ)−Ａｌｋ−、−Ｏ−Ａｌｋ−Ｃ(Ｏ)−ＮＲ４−、−Ｏ−Ａｌｋ−ＮＲ４−Ｃ(Ｏ)−、−Ｓ(Ｏ)２−ＮＲ４−または−Ｓ(Ｏ)２−ＮＲ４−Ａｌｋ−であり、ここで、Ａｌｋは所望によりハロゲンで置換されていてよいＣ１−８−アルキレンであり；
Ｒ４は水素、Ｃ１−８−アルキル、Ｃ１−８−アルコキシ−Ｃ１−８−アルキル、アシル、非置換または置換Ｃ３−８−シクロアルキルまたは非置換または置換アリール−Ｃ１−８−アルキルであり；
Ｕは−ＣＨ２−、ＮＲ４、−Ｏ−およびＳ(Ｏ)ｐから成る群から選択され；
Ｗは−ＣＨ＝および−Ｎ＝から成る群から独立して選択され、ここで、最大１個のＷが−Ｎ＝であってよく；
Ｕが−ＣＨ２−であるならばｎは０−２であり、またはＵが−Ｏ−、ＮＲ４またはＳ(Ｏ)ｐであるならば、ｎは２であり；
全てのＷが−ＣＨ＝であるならば、ｍは０−３であり；１個のＷが−Ｎ＝であるならば、ｍは０−２であり；そして
ｐは０−２である。〕
の三置換ピペリジン類およびその塩、好ましくはその薬学的に許容される塩に関する。]
[0005] 式(Ｉ)の化合物内の上記(および下記)置換基−Ｘ−は、上記の通り記載するとき、その左から右に配置されている置換基−Ｘ−を有するピペリジン環から開始する。例えば、式(Ｉ)の化合物の、“−ＮＲ４−Ａｌｋ−”を意味するＸを有する基“−Ｘ−Ｒ１”は：“−ＮＲ４−Ａｌｋ−Ｒ１”である。]
[0006] 例えば、“ｎは０−２である”のような基の数字の範囲は、この範囲の両端の数字およびその範囲内の全ての整数を含む；故にｎは０、１または２の値を取り得る。]
[0007] 上記(および下記)Ｃ０−８−アルキル基の“Ｃ０−アルキル”の意味は結合であるか、もし末端位に位置するのであれば、水素原子を意味する。]
[0008] 上記(および下記)Ｃ０−８−アルコキシ基における“Ｃ０−アルコキシ”は、“−Ｏ−”を意味するか、もし末端位に位置するのであれば、−ＯＨ基を意味する。]
[0009] Ｃ１−８−アルキルおよびアルコキシ基は直鎖でも分枝鎖でもよい。Ｃ１−８−アルキルおよびアルコキシ基の例は、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、ヘキシル、およびメトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、イソブトキシ、ｓｅｃ−ブトキシおよびｔｅｒｔ−ブトキシである。Ｃ１−８−アルキレンジオキシ基は、好ましくはメチレンジオキシ、エチレンジオキシおよびプロピレンジオキシである。Ｃ１−８−アルカノイルは、Ｃ１−８−アルキルカルボニルを意味する。Ｃ１−８−アルカノイル基の例は、アセチル、プロピオニルおよびブチリルである。]
[0010] Ｒ１上の置換基の一部として、
シクロアルキルは、３〜１２個の炭素原子を有する飽和の環状炭化水素基、例えばシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、ビシクロ[２.２.１]ヘプチル、シクロオクチル、ビシクロ[２.２.２]オクチルおよびアダマンチルを意味し、置換されていなくても、１個以上、例えば１個または２個、Ｃ１−８−アルカノイル、Ｃ２−８−アルケニル、Ｃ２−８−アルキニル、Ｃ１−８−アルコキシ、Ｃ１−８−アルコキシ−Ｃ１−８−アルコキシ、Ｃ１−８−アルコキシ−Ｃ１−８−アルキル、Ｃ１−８−アルコキシカルボニルアミノ、Ｃ１−８−アルキル、Ｃ０−８−アルキルカルボニルアミノ、Ｃ１−８−アルキルカルボニルオキシ、Ｃ１−８−アルキレンジオキシ、所望によりＮ−モノ−またはＮ,Ｎ−ジ−Ｃ１−８−アルキル化されていてよいアミノ、アリール、所望によりＮ−モノ−またはＮ,Ｎ−ジ−Ｃ１−８−アルキル化されていてよいカルバモイル、所望によりエステル化されていてよいカルボキシ、シアノ、Ｃ３−８−シクロ−アルコキシ、ハロゲン、ヘテロシクリル、ヒドロキシ、オキソ、ハロゲン置換Ｃ１−８−アルコキシまたはハロゲン置換Ｃ１−８−アルキルにより置換されていてもよい。]
[0011] 置換基Ｒ２’の一部としてまたはＲ４として、
シクロアルキルは、３〜８個の炭素原子を有する飽和環状炭化水素基、例えばシクロプロピル、シクロブチルまたはシクロペンチルを意味し、置換されていなくても、１個または２個Ｃ１−８−アルコキシ、Ｃ１−８−アルコキシ−Ｃ１−８−アルキル、所望によりハロゲン置換Ｃ１−８−アルキルまたはハロゲンにより置換されていてもよい。
２個所の結合点を有するシクロアルキル基は、例えば１,１−シクロプロピルまたは１,２−シクロプロピルのように、２個の異なる炭素原子を介して、または同じ炭素原子を介して結合してよい。]
[0012] Ｃ１−８−アルキレン基は直鎖でも分枝鎖でもよく、例えば、メチレン、エチレン、プロピレン、２−メチルプロピレン、２−メチルブチレン、２−メチルプロピル−２−エン、ブチル−２−エン、ブチル−３−エン、プロピル−２−エン、テトラ−、ペンタ−およびヘキサメチレンであり；Ｃ２−８−アルケニレン基は、例えば、ビニレンおよびプロペニレンであり；Ｃ２−８−アルキニレン基は、例えば、エチニレン；アシル基は、アルカノイル基、好ましくはＣ１−８−アルカノイル基、またはアロイル基、例えばベンゾイルである。]
[0013] Ｒ１として、
アリールは、例えば、フェニル、置換フェニル、ナフチル、置換ナフチルのように、単または多環芳香族基を意味し、これは、１個以上置換されていてよく、例えば１個または２個置換されていてよい。アリールはまた、例えばテトラヒドロナフチルまたは置換テトラヒドロナフチルのような、単環式アリール基が３−７員縮合(fused-on)炭素環式環を有し、二環系も意味する。]
[0014] Ｒ１上の置換基の一部として、または置換基Ｒ２’またはＲ４の一部として、
アリールは、例えば、フェニルまたは置換フェニルのように、単環芳香族基を意味し、これはＣ１−８−アルコキシ、Ｃ１−８−アルキル、所望によりエステル化されていてよいカルボキシ、シアノ、ハロゲン、ヒドロキシ、ハロゲン置換Ｃ１−８−アルコキシ、ハロゲン置換Ｃ１−８−アルキルまたはフェニルにより、１個以上置換されていてよく、例えば１回または２回置換されていてよい。]
[0015] Ｒ１について、
用語ヘテロシクリルは、１〜４個の窒素および／または１個または２個の硫黄または酸素原子を有し、３−１６員、単、二または多環式の、飽和、不飽和および部分的に不飽和のヘテロ環式基を意味する。所望により炭素環式でもヘテロ環式でもよい３−８員縮合環を有し得る、３−８員、特に好ましくは５員または６員、単環式基が優先される。さらに優先されるヘテロ環式基は所望によりスピロ環式環または架橋環を有してよい、二または多環状ヘテロ環である。好ましいヘテロ環式基は、各環に、１個の窒素、酸素または硫黄原子、１−２個の窒素原子と１−２個の酸素原子または１−２個の窒素原子と１−２個の硫黄原子を含み、少なくとも１個、好ましくは１−７個の炭素原子が各環に存在する。ヘテロ環式基は、１個以上、特に１個、２個または３個置換されていてよい。]
[0016] 不飽和ヘテロシクリル基の例は、
ベンゾ[１,３]ジオキソリル、
ベンゾフラニル、
ベンゾイミダゾリル、
ベンゾオキサゾリル、
ベンゾチアゾリル、
ベンゾ[ｂ]チエニル、
キナゾリニル、
キノリル、
キノキサリニル、
２Ｈ−クロメニル、
ジヒドロベンゾフラニル、
１,３−ジヒドロベンゾイミダゾリル、
３,４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ[１,４]オキサジニル、
３,４−ジヒドロ−３Ｈ−ベンゾ[１,４]オキサジニル、
１,４−ジヒドロベンゾ[ｄ][１,３]オキサジニル、
３,４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ[１,４]チアジニル、
３,４−ジヒドロ−１Ｈ−キナゾリニル、
３,４−ジヒドロ−１Ｈ−キノリニル、
２,３−ジヒドロインドリル、
２,３−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド[２,３−ｂ][１,４]オキサジニル、
１,１−ジオキソジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ[１,４]チアジニル、
フリル、
イミダゾリル、
イミダゾ[１,５−ａ]ピリジニル、
イミダゾ[１,２−ａ]ピリミジニル、
インダゾリル、
インドリル、
イソベンゾフラニル、
イソキノリル、
[１,５]ナフチリジル、
オキサゾリル、
フタラジニル、
ピラニル、
ピラジニル、
ピラゾリル、
ピリジル、
ピリミジニル、
１Ｈ−ピロリジニル、
ピロロ[３,２−ｃ]ピリジニル、
ピロロ[２,３−ｃ]ピリジニル、
ピロロ[３,２−ｂ]ピリジニル、
１Ｈ−ピロロ[２,３−ｂ]ピリジル、
ピロリル、
１,３,４,５−テトラヒドロベンゾ[ｂ]アゼピニル、
テトラヒドロキノリニル、
テトラヒドロキノキサリニル、
テトラヒドロイソキノリニル、
チアゾリル、
チエニル、
トリアジニルおよび
トリアゾリルである。]
[0017] 飽和ヘテロシクリル基の例は、
アゼパニル、
アゼチジニル、
アジリジニル、
３,４−ジヒドロキシピロリジニル、
２,６−ジメチルモルホリニル、
３,５−ジメチルモルホリニル、
ジオキサニル、
[１,４]ジオキセパニル、
ジオキソラニル、
４,４−ジ−オキソチオモルホリニル、
ジチアニル、
ジチオラニル、
２−ヒドロキシメチルピロリジニル、
４−ヒドロキシピペリジニル、
３−ヒドロキシピロリジニル、
４−メチルピペラジニル、
１−メチルピペリジニル、
１−メチルピロリジニル、
モルホリニル、
オキサチアニル、
オキセパニル、
ピペラジニル、
ピペリジニル、
ピロリジニル、
テトラヒドロフラニル、
テトラヒドロピラニル、
テトラヒドロチオフェニル、
テトラヒドロチオピラニル、
チエパニルおよび
チオモルホリニルである。]
[0018] 二または多環状の、飽和または部分的に不飽和のヘテロシクリル基の例は、
２,５−ジオキサビシクロ[４.１.０]ヘプタニル、
２−オキサ−ビシクロ[２.２.１]ヘプタニル、
２−オキサビシクロ[４.１.０]ヘプタニル、
３−オキサビシクロ[４.１.０]ヘプタニル、
７−オキサ−ビシクロ[２.２.１]ヘプタニル、
２−オキサビシクロ[３.１.０]ヘキサニル、
３−オキサビシクロ[３.１.０]ヘキサニル、
１−オキサ−スピロ[２.５]オクタニル、
６−オキサスピロ[２.５]オクタニル、
３−オキサビシクロ[３.３.１]ノナニル、
１ａ,７ｂ−ジヒドロ−１Ｈ−シクロプロパ[ｃ]クロメニルおよび
１,１ａ,２,７ｂ−テトラヒドロシクロプロパ[ｃ]クロメニルである。]
[0019] Ｒ１上の置換基の一部として、
用語ヘテロシクリルは、１〜４個の窒素および／または１または２個の硫黄または酸素原子を有する３−７員単環式、飽和および不飽和ヘテロ環式基を意味し、これは、Ｃ１−８−アルコキシ、Ｃ１−８−アルキル、Ｃ１−８−アルコキシ−Ｃ１−８−アルキル、所望によりエステル化されていてよいカルボキシ、シアノ、ハロゲン、ヒドロキシ、ハロゲン置換Ｃ１−８−アルコキシまたはハロゲン置換Ｃ１−８−アルキルにより、１個以上、例えば、１個または２個置換されていてよい。]
[0020] かかるヘテロシクリル基の例は、
イミダゾリル、
モルホリニル、
オキセタニル、
オキシラニル、
ピラゾリル、
ピリジル、
ピロリジニル、
テトラヒドロフラニル、
テトラヒドロピラニル、
テトラゾリル、
チアゾリルおよび
トリアゾリルである。]
[0021] 置換基Ｒ２’の一部として、
用語ヘテロシクリルは、１〜５個の窒素および／または１または２個の硫黄または酸素原子を有する３−７員の単環式の、飽和の、部分的に不飽和のおよび最大に不飽和のヘテロ環式基を意味し、これは、Ｃ１−８−アルコキシ、Ｃ１−８−アルコキシ−Ｃ１−８−アルキル、Ｃ１−８−アルキル、アリール、シアノ、ハロゲン、ヘテロシクリル、ヒドロキシ、ハロゲン置換Ｃ１−８−アルコキシまたはハロゲン置換Ｃ１−８−アルキルにより１個以上、例えば、１個、２個または３個置換されていてよい。]
[0022] かかるヘテロ環の例は、
イミダゾリル、
オキセタニル、
ピラゾリル、
ピロリジニル、
テトラゾリル、
チアゾリルおよび
トリアゾリルである。
窒素原子を含むヘテロシクリル基は、Ｎ原子を介して、またはＣ原子を介して、分子の残りに結合してよい。]
[0023] ヒドロキシ−置換Ｃ１−８−アルコキシは、例えばヒドロキシ−Ｃ１−８−アルコキシまたは他のポリヒドロキシ−Ｃ１−８−アルコキシであり得る。]
[0024] 用語ハロゲン置換Ｃ１−８−アルキルは、１−８個の、例えば、ブロモ、クロロ、フルオロ、ヨードのようなハロゲン原子で置換されていてよい、Ｃ１−８−アルキル基を意味する。同様の解釈を、ハロゲン置換Ｃ１−８−アルコキシのような基に適用する。]
[0025] 本発明の状況において、置換が１個以上存在すると記載されているときは、該置換、例えば２個の置換は、記載した置換基の一覧から独立して選択される置換基から成り、故に、２個の異なる置換基であるか、２個の同一の置換基であるかのいずれかである。]
[0026] 式(Ｉ)の化合物は少なくとも２個の不斉炭素原子を有し、光学的に純粋なジアステレオマー、ジアステレオマー混合物、ジアステレオマーラセミ体、ジアステレオマーラセミ体の混合物またはメソ化合物として存在し得る。本発明は全てのこのような形態を含む。ジアステレオマーの混合物、ジアステレオマーラセミ体またはジアステレオマーラセミ体の混合物は、慣用法、例えばカラムクロマトグラフィー、薄層クロマトグラフィー、ＨＰＬＣなどにより分割できる。]
[0027] 塩は、主に、式(Ｉ)の化合物の薬学的に許容されるまたは非毒性の塩である。用語“薬学的に許容される塩”は、無機または有機酸、例えば塩酸、臭化水素酸、硝酸、硫酸、リン酸、クエン酸、ギ酸、マレイン酸、酢酸、コハク酸、酒石酸、メタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸などとの塩を包含する。]
[0028] 塩形成基を有する化合物の塩は、特に酸付加塩、塩基との塩、または、複数の塩形成基の存在下、ある場合、混合塩または分子内塩である。]
[0029] かかる塩は、例えば、酸性基、例えばカルボキシルまたはスルホニル基を有する式(Ｉ)の化合物から形成され、例えば、適当な塩基との塩、例えば、元素周期表のＩａ、Ｉｂ、IIａおよびIIｂ族の金属由来の非毒性金属塩、例えばアルカリ金属塩、特にリチウム塩、ナトリウム塩、またはカリウム塩、アルカリ土類金属塩、例えばマグネシウム塩またはカルシウム塩、およびまた亜鉛塩および有機アミン類、例えば所望によりヒドロキシ−置換モノ−、ジ−またはトリアルキルアミン類、特にモノ−、ジ−またはトリ(低級アルキル)アミン類、または第４級アンモニウム塩基、例えばメチル−、エチル−、ジエチル−またはトリエチルアミン、モノ−、ビス−またはトリス(２−ヒドロキシ(低級アルキル))アミン類、例えばエタノール−、ジエタノール−またはトリエタノールアミン、トリス(ヒドロキシメチル)メチルアミンまたは２−ヒドロキシ−ｔｅｒｔ−ブチルアミン、Ｎ,Ｎ−ジ(低級アルキル)−Ｎ−(ヒドロキシ(低級アルキル))アミン、例えばＮ,Ｎ−ジ−Ｎ−ジメチル−Ｎ−(２−ヒドロキシエチル)アミン、またはＮ−メチル−Ｄ−グルカミン、または第４級アンモニウムヒドロキシド類、例えばテトラブチルアンモニウムヒドロキシドと形成された塩を含む、アンモニウム塩である。塩基性基、例えばアミノ基を有する式(Ｉ)の化合物は、酸付加塩を、例えば適当な無機酸、例えばハロゲン化水素酸、例えば塩酸、臭化水素酸、硫酸(１個または両方のプロトンが置換)、リン酸(１個以上のプロトンが置換)、例えばオルトリン酸またはメタリン酸、またはピロリン酸(１個以上のプロトンが置換)、または有機カルボン酸、スルホン酸またはホスホン酸またはＮ−置換スルファミン酸、例えば酢酸、プロピオン酸、グリコール酸、コハク酸、マレイン酸、ヒドロキシマレイン酸、メチルマレイン酸、フマル酸、リンゴ酸、酒石酸、グルコン酸、グルカル酸、グルクロン酸、クエン酸、安息香酸、桂皮酸、マンデル酸、サリチル酸、４−アミノサリチル酸、２−フェノキシ安息香酸、２−アセトキシ安息香酸、エンボン酸、ニコチン酸、イソニコチン酸、およびまたアミノ酸、例えば上記アルファ−アミノ酸、およびまたメタンスルホン酸、エタンスルホン酸、２−ヒドロキシエタンスルホン酸、エタン−１,２−ジスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、４−メチルベンゼンスルホン酸、ナフタレン−２−スルホン酸、２−または３−ホスホグリセリン、グルコース６−ホスフェート、Ｎ−シクロヘキシルスルファミン酸(シクラメート類の形成により)または他の酸性有機化合物、例えばアスコルビン酸と形成し得る。酸性および塩基性基を有する式(Ｉ)の化合物は、分子内塩も形成し得る。]
[0030] 得られた塩を、それ自体既知の方法で他の塩に変換でき、例えば、酸付加塩は、他の酸の適当な金属塩、例えばナトリウム、バリウムまたは銀塩で、形成される無機塩が不溶性であり、故に、反応平衡を超えて分離できる適当な溶媒中で処理することにより、および塩基性塩は、遊離酸の遊離と塩再形成により変換できる。]
[0031] 式(Ｉ)の化合物は、その塩を含み、また水和物の形でも得られ、または結晶化に使用した溶媒を含む。
単離および精製目的で、薬学的に不適当な塩も使用し得る。]
[0032] 本明細書を通して記載されている化合物群は排他的と見なしてはならず、むしろ、例えば、一般的な定義をより具体的な定義に置き換えるために、これらの化合物群の一部を互いに、または上記の定義と交換してよく、または、実際的な方法で除外してよい。定義は、例えば、原子についての通常の結合価のような、一般的化学原則に従って変える。]
[0033] 好ましい本発明の化合物は、一般式(ＩＡ)



〔式中、Ｒ１、Ｒ２’、Ｘ、Ｕ、Ｗ、ｍおよびｎは、上記式(Ｉ)の化合物について示す意味を有する。〕
およびその塩、好ましくはその薬学的に許容される塩。]
[0034] さらに好ましい式(Ｉ)の化合物、および特に好ましくは式(ＩＡ)の化合物の群、およびその塩、好ましくはその薬学的に許容される塩は、いずれの場合も
Ｗが−ＣＨ＝である
化合物である。]
[0035] さらに好ましい式(Ｉ)の化合物、および特に好ましくは式(ＩＡ)の化合物の群、およびその塩、好ましくはその薬学的に許容される塩は、
Ｗが独立して−ＣＨ＝または−Ｎ＝から選択され、丁度１個のＷが−Ｎ＝である、
化合物である。]
[0036] さらに好ましい式(Ｉ)の化合物、および特に好ましくは式(ＩＡ)の化合物の群、およびその塩、好ましくはその薬学的に許容される塩は、
Ｒ１がフェニルまたはヘテロシクリルであり、各々が上記式(Ｉ)の化合物に示す通り置換されている、
化合物である。]
[0037] さらに好ましい式(Ｉ)の化合物、および特に好ましくは式(ＩＡ)の化合物の群、およびその塩、好ましくはその薬学的に許容される塩は、
Ｕが−ＣＨ２−であり、そしてｎが０−２であり、ここで、Ｒ１、Ｒ２’、Ｗ、Ｘおよびｍが、上記式(Ｉ)の化合物について示す意味を有し、
化合物である。]
[0038] さらに好ましい式(Ｉ)の化合物、および特に好ましくは式(ＩＡ)の化合物の群、およびその塩、好ましくはその薬学的に許容される塩は、
Ｕが−Ｏ−であり、そしてｎが２であり、ここで、Ｒ１、Ｒ２’、Ｗ、Ｘおよびｍが、上記式(Ｉ)の化合物について示す意味を有し、
化合物である。]
[0039] 特に好ましいヘテロ環式基Ｒ１は、
ベンゾ[１,３]ジオキソリル、
ベンゾフラニル、
ベンゾイミダゾリル、
４Ｈ−ベンゾ[１,４]オキサジニル、
ベンゾオキサゾリル、
４Ｈ−ベンゾ[１,４]チアジニル、
キノリニル、
２Ｈ−クロメニル、
ジヒドロ−ベンゾ[ｅ][１,４]ジアゼピニル、
３,４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ[１,４]オキサジニル、
３,４−ジヒドロ−３Ｈ−ベンゾ[１,４]オキサジニル、
１,４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ[ｄ][１,３]オキサジニル、
３,４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ[１,４]チアジニル、
１ａ,７ｂ−ジヒドロ−１Ｈ−シクロプロパ[ｃ]クロメニル、
１,３−ジヒドロインドリル、
２,３−ジヒドロインドリル、
２,３−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド[２,３−ｂ][１,４]オキサジニル、
イミダゾ[１,５−ａ]ピリジニル、
インダゾリル、
インドリル、
３Ｈ−イソベンゾフラニル、
[１,５]ナフチリジル、
オキサゾリル、
フタラジニル、
ピラゾリル、
１Ｈ−ピリド[２,３−ｂ][１,４]オキサジニル、
ピリジル、
ピリミジニル
１Ｈ−ピロリジニル、
１Ｈ−ピロロ[２,３−ｂ]ピリジル、
ピロリル、
テトラヒドロベンゾ[ｅ][１,４]ジアゼピニル、
２Ｈ−チエノ[２,３−ｄ]ピリミジニル、
テトラヒドロ−キノキサリニル、
１,１ａ,２,７ｂ−テトラヒドロシクロプロパ[ｃ]クロメニルおよび
トリアジニルである。]
[0040] 特に好ましい基Ｒ１は、
ベンゾ[１,３]ジオキソリル、
ベンゾフラニル、
ベンゾイミダゾリル、
４Ｈ−ベンゾ[１,４]オキサジニル、
ベンゾオキサゾリル、
４Ｈ−ベンゾ[１,４]チアジニル、
２Ｈ−クロメニル、
ジヒドロ−ベンゾ[ｅ][１,４]ジアゼピニル、
３,４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ[１,４]オキサジニル、
３,４−ジヒドロ−３Ｈ−ベンゾ[１,４]オキサジニル、
１,４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ[ｄ][１,３]オキサジニル、
３,４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ[１,４]チアジニル、
１ａ,７ｂ−ジヒドロ−１Ｈ−シクロプロパ[ｃ]クロメニル、
１,３−ジヒドロインドリル、
２,３−ジヒドロインドリル、
２,３−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド[２,３−ｂ][１,４]オキサジニル、
イミダゾ[１,５−ａ]ピリジニル、
インダゾリル、
インドリル、
３Ｈ−イソベンゾフラニル、
１Ｈ−ピリド[２,３−ｂ][１,４]オキサジニル、
フェニル、
ピリジル、
ピリミジニル
１Ｈ−ピロロ[２,３−ｂ]ピリジル、
１,１ａ,２,７ｂ−テトラヒドロシクロプロパ[ｃ]クロメニルおよび
トリアジニルであり；
次のものから成る群から独立して選択される１−３個の基により置換されている：
Ｃ１−８−アルカノイル、
Ｃ１−８−アルコキシ、
Ｃ１−８−アルコキシ−Ｃ１−８−アルコキシ、
Ｃ１−８−アルコキシ−Ｃ１−８−アルコキシ−Ｃ１−８−アルキル、
Ｃ１−８−アルコキシ−Ｃ１−８−アルキル、
(Ｎ−Ｃ１−８−アルコキシ)−Ｃ１−８−アルキルアミノカルボニル−Ｃ１−８−アルコキシ、
(Ｎ−Ｃ１−８−アルコキシ)−Ｃ１−８−アルキルアミノカルボニル−Ｃ１−８−アルキル、
Ｃ１−８−アルコキシ−Ｃ１−８−アルキルカルボニル、
Ｃ１−８−アルコキシカルボニルアミノ−Ｃ１−８−アルコキシ、
Ｃ１−８−アルコキシカルボニルアミノ−Ｃ１−８−アルキル、
Ｃ１−８−アルキル、
(Ｎ−Ｃ１−８−アルキル)−Ｃ０−８−アルキルカルボニルアミノ−Ｃ１−８−アルコキシ、
(Ｎ−Ｃ１−８−アルキル)−Ｃ０−８−アルキルカルボニルアミノ−Ｃ１−８−アルキル、
Ｃ０−８−アルキルカルボニルアミノ−Ｃ１−８−アルコキシ、
Ｃ０−８−アルキルカルボニルアミノ−Ｃ１−８−アルキル、
ハロゲン、
オキシド、
オキソ、
ハロゲン置換Ｃ１−８−アルコキシ、
ハロゲン置換Ｃ１−８−アルキル、
非置換または置換ヘテロシクリル−Ｃ１−８−アルコキシおよび
非置換または置換ヘテロシクリル−Ｃ１−８−アルキル。]
[0041] Ｒ１は、特に好ましくは
２Ｈ−クロメニル、
３,４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ[１,４]オキサジニル、
３,４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ[１,４]チアジニルまたは
１,３−ジヒドロインドリルであり、
次のものから成る群から独立して選択される１−３個の基により置換されている：
Ｃ１−８−アルコキシ、
Ｃ１−８−アルコキシ−Ｃ１−８−アルコキシ、
Ｃ１−８−アルコキシ−Ｃ１−８−アルコキシ−Ｃ１−８−アルキル、
Ｃ１−８−アルコキシ−Ｃ１−８−アルキル、
Ｃ１−８−アルコキシ−Ｃ１−８−アルキルカルボニル、
Ｃ１−８−アルコキシカルボニルアミノ−Ｃ１−８−アルコキシ、
Ｃ１−８−アルコキシカルボニルアミノ−Ｃ１−８−アルキル、
Ｃ１−８−アルキル、
(Ｎ−Ｃ１−８−アルキル)−Ｃ０−８−アルキルカルボニルアミノ−Ｃ１−８−アルコキシ、
(Ｎ−Ｃ１−８−アルキル)−Ｃ０−８−アルキルカルボニルアミノ−Ｃ１−８−アルキル、
Ｃ０−８−アルキルカルボニルアミノ−Ｃ１−８−アルコキシ、
Ｃ０−８−アルキルカルボニルアミノ−Ｃ１−８−アルキル、
ハロゲン、
オキソ、
ハロゲン置換Ｃ１−８−アルコキシおよび
ハロゲン置換Ｃ１−８−アルキル。]
[0042] さらに優先されるのは、
Ｒ２’が、独立して次のものから成る群から選択される：
Ｃ１−８−アルコキシ、
Ｃ１−８−アルコキシ−Ｃ１−８−アルコキシ、
Ｃ１−８−アルコキシ−Ｃ１−８−アルコキシ−Ｃ１−８−アルコキシ、
Ｃ１−８−アルコキシ−Ｃ１−８−アルコキシ−Ｃ１−８−アルコキシ−Ｃ１−８−アルキル、
Ｃ１−８−アルコキシ−Ｃ１−８−アルコキシ−Ｃ１−８−アルキル、
Ｃ１−８−アルコキシ−Ｃ１−８−アルキル、
Ｃ１−８−アルコキシ−Ｃ０−８−アルキル−Ｃ３−８−シクロアルキル−Ｃ０−８−アルコキシ−Ｃ１−８−アルキル、
Ｃ１−８−アルコキシ−Ｃ１−８−アルキルスルファニル、
Ｃ１−８−アルコキシ−Ｃ１−８−アルキルスルファニル−Ｃ１−８−アルキル、
Ｃ１−８−アルコキシ−Ｃ３−８−シクロアルキル−Ｃ１−８−アルキル、
Ｃ１−８−アルキル、
Ｃ１−８−アルキルスルファニル−Ｃ１−８−アルコキシ、
Ｃ１−８−アルキルスルファニル−Ｃ１−８−アルコキシ−Ｃ１−８−アルキル、
所望により置換されていてよいＣ１−８−アルコキシ、
非置換または置換アリール−ヘテロシクリル−Ｃ０−８−アルコキシ、
非置換または置換Ｃ３−８−シクロアルキル−Ｃ０−８−アルコキシ−Ｃ１−８−アルキル、
ハロゲン置換Ｃ１−８−アルコキシ、
ハロゲン置換Ｃ１−８−アルキル、
非置換または置換ヘテロシクリル−Ｃ０−８−アルコキシ−Ｃ１−８−アルキル、
非置換または置換ヘテロシクリル−ヘテロシクリル−Ｃ０−８−アルコキシ、
非置換または置換アリール−Ｃ０−８−アルコキシ−Ｃ１−８−アルコキシおよび
非置換または置換アリール−Ｃ０−８−アルコキシ−Ｃ１−８−アルコキシ−Ｃ１−８−アルキル；]
[0043] Ｒ２’が、特に好ましくは次のものから選択され：
Ｃ１−８−アルコキシ、
Ｃ１−８−アルコキシ−Ｃ１−８−アルコキシ、
Ｃ１−８−アルコキシ−Ｃ１−８−アルコキシ−Ｃ１−８−アルコキシ、
Ｃ１−８−アルコキシ−Ｃ１−８−アルコキシ−Ｃ１−８−アルコキシ−Ｃ１−８−アルキル、
Ｃ１−８−アルコキシ−Ｃ１−８−アルコキシ−Ｃ１−８−アルキル、
所望により置換されていてよいＣ１−８−アルコキシ、
Ｃ１−８−アルキル、
非置換または置換Ｃ３−８−シクロアルキル−Ｃ０−８−アルコキシ−Ｃ１−８−アルキル、
非置換または置換ヘテロシクリル−Ｃ０−８−アルコキシ−Ｃ１−８−アルキルおよび
非置換または置換ヘテロシクリル−ピロリジニル−Ｃ０−８−アルコキシ；]
[0044] Ｒ２’が、特に好ましくは次のものから選択される：
Ｃ１−８−アルコキシ−Ｃ１−８−アルコキシ、
Ｃ１−８−アルコキシ−Ｃ１−８−アルコキシ−Ｃ１−８−アルコキシ、
Ｃ１−８−アルコキシ−Ｃ１−８−アルコキシ−Ｃ１−８−アルキル、
所望により置換されていてよいＣ１−８−アルコキシ、
Ｃ１−８−アルキル、
非置換または置換Ｃ３−８−シクロアルキル−Ｃ０−８−アルコキシ−Ｃ１−８−アルキル、
非置換または置換ヘテロシクリル−Ｃ０−８−アルコキシ−Ｃ１−８−アルキルおよび
非置換または置換ヘテロシクリル−ピロリジニル−Ｃ０−８−アルコキシ
式(Ｉ)および(ＩＡ)の化合物およびその塩、好ましくはその薬学的に許容される塩である。]
[0045] さらに好ましい式(Ｉ)の化合物、および特に好ましくは式(ＩＡ)の化合物の群、およびその塩、好ましくはその薬学的に使用可能な塩は、
Ｘが−Ａｌｋ−、−Ｏ−Ａｌｋ−または−Ｏ−Ａｌｋ−Ｏ−であり、ここで、ＡｌｋがＣ１−８−アルキレンである、
化合物である。
Ｘは特に好ましくは−Ｏ−Ａｌｋ−であり、特に好ましくは−Ｏ−ＣＨ２−である。]
[0046] 特に優先される式(Ｉ)および(ＩＡ)の化合物およびその塩、好ましくはその薬学的に許容される塩は、
Ｒ１が式(Ｉ)の化合物について定義した通りに置換されている２Ｈ−クロメニルまたは３,４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ[１,４]オキサジニルであり；
Ｒ２’が次のものから選択され：
Ｃ１−８−アルコキシ−Ｃ１−８−アルコキシ、
Ｃ１−８−アルコキシ−Ｃ１−８−アルコキシ−Ｃ１−８−アルコキシ、
Ｃ１−８−アルコキシ−Ｃ１−８−アルコキシ−Ｃ１−８−アルキル、
所望により置換されていてよいＣ１−８−アルコキシ、
Ｃ１−８−アルキル、
非置換または置換Ｃ３−８−シクロアルキル−Ｃ０−８−アルコキシ−Ｃ１−８−アルキル、
非置換または置換ヘテロシクリル−Ｃ０−８−アルコキシ−Ｃ１−８−アルキルおよび
非置換または置換ヘテロシクリル−ピロリジニル−Ｃ０−８−アルコキシ；
Ｘが−Ａｌｋ−、−Ｏ−Ａｌｋ−または−Ｏ−Ａｌｋ−Ｏ−であり、ここで、ＡｌｋがＣ１−８−アルキレンであり；
Ｕが−ＣＨ２−および−Ｏ−から成る群から選択され；
Ｗがいずれの場合も−ＣＨ＝であり；
Ｕが−ＣＨ２−であるならば、ｎが０−２であるか、またはＵが−Ｏ−であるならば、ｎが２であり；そして
ｍが０である。]
[0047] 式(Ｉ)および(ＩＡ)の化合物は、文献に記載の製造方法に準じて製造できる。類似の製造方法が、例えばＷＯ９７／０９３１１およびＷＯ００／０６３１７３に記載されている。特定の製造方の詳細は、実施例に見ることができる。]
[0048] 式(Ｉ)の化合物はまた光学的に純粋な形態でも製造できる。アンチポードへの分割は、それ自体既知の方法で、好ましくは合成の初期段階で、例えば、(＋)−または(−)−マンデル酸のような光学活性酸と塩形成させ、分別結晶によりジアステレオマー塩に分割することにより、または好ましくはむしろ後記に、例えば、(＋)−または(−)−カンフォイルクロライドのようなキラル助剤で誘導体化し、ジアステレオマー生成物をクロマトグラフィーおよび／または結晶化により分割し、続いてキラル助剤との結合を開裂することにより行うことができる。純粋ジアステレオマー塩および誘導体を、包含されているピペリジンの絶対立体配置を決定するために、慣用の分光法により分析でき、単一結晶上のＸ線分光学が特に適当な方法の代表である。]
[0049] 式(Ｉ)の化合物における個々のキラル中心を選択的に反転させることが可能である。例えば、求核性置換基、例えばアミノまたはヒドロキシルを担持する不斉炭素原子を、適当であれば、結合した求核性置換基を、適当な離核性(nucleofugic)脱離基に変換した後、二次元求核性置換と元の置換基を導入する試薬との反応により、またはヒドロキシル基を有する炭素原子の立体配置を、欧州特許出願ＥＰ−Ａ−０２３６７３４の方法に準じる酸化および還元により反転できる。また有利なのは、ヒドロキシル基の反応性官能基修飾と、続く反転配置を有するヒドロキシルでの置換である。]
[0050] 式(Ｉ)および(ＩＡ)の化合物はまた、１個以上の原子が、その安定な非放射性同位体で；例えば水素原子が重水素で置換されている化合物も含む。]
[0051] 式(Ｉ)および(ＩＡ)の化合物はまた、１個以上の部位、例えば酸素(ヒドロキシル縮合)、硫黄(スルフヒドリル縮合)および／または窒素を通してニトロソ化されている化合物も含む。本発明のニトロソ化化合物は、当業者に既知の慣用法を使用して製造できる。例えば、化合物をニトロソ化するための既知の方法は、ＷＯ２００４／０９８５３８Ａ２に記載されている。]
[0052] 式(Ｉ)および(ＩＡ)の化合物はまた、硝酸エステル含有リンカーが、存在する酸素および／または窒素に結合するように、１個所以上が変換されている化合物も含む。好ましい誘導体は、式(Ｉ)のＲ１におけるピペリジン窒素原子または側鎖窒素原子が、硝酸エステル含有リンカー、例えば＞Ｎ−Ｃ(Ｏ)−Ｌ−ＯＮＯ２または＞ＮＣ(Ｏ)−Ｏ−Ｌ−ＯＮＯ２(ここで、Ｌはリンカー、例えばＣ１−８−アルキルまたはアリール−Ｃ１−８−アルキルを意味する)を有するアミドまたはカルバメート基に変換されている、化合物である。さらに好ましい誘導体は、式(Ｉ)のＲ１におけるヒドロキシル基の酸素原子が、硝酸エステル含有リンカー、例えば−Ｏ−(Ｃ＝Ｏ)−Ｌ−ＯＮＯ２または−Ｏ−(Ｃ＝Ｏ)−Ｏ−Ｌ−ＯＮＯ２(ここで、Ｌはリンカー、例えばＣ１−８−アルキルまたはアリール−Ｃ１−８−アルキルである)を有するエステルまたはカーボネートに変換されている化合物である。かかる本発明の化合物の“ニトロ誘導体”は、当業者に既知の慣用法を使用して製造できる。例えば、化合物をそのニトロ誘導体に変換する方法は、ＷＯ２００７／０４５５５１Ａ２に記載されている。]
[0053] ここに記載の化合物のプロドラッグ誘導体は、インビボでの使用に際し、化学的または生理学的過程により元の化合物を遊離するその誘導体である。プロドラッグは、例えば、生理学的ｐＨに到達したとき、または酵素変換により元の化合物に変換され得る。可能なプロドラッグ誘導体の例は、自由に利用できるカルボン酸のエステル類、チオール類、アルコール類またはフェノール類のＳ−およびＯ−アシル誘導体であり、該アシル基は上記で定義の通りである。好ましい誘導体は、例えば、低級アルキルエステル類、シクロアルキルエステル類、低級アルケニルエステル類、ベンジルエステル類、モノ−またはジ置換低級アルキルエステル類、例えば低級オメガ−(アミノ、モノ−またはジアルキルアミノ、カルボキシ、低級アルコキシカルボニル)−アルキルエステル類または低級α−(アルカノイルオキシ、アルコキシカルボニルまたはジアルキルアミノカルボニル)−アルキルエステル類のような、生理学的媒体中で加溶媒分解により元のカルボン酸に変換される薬学的に許容されるエステル誘導体であり；慣習的に、ピバロイルオキシメチルエステル類および同等のエステル類がこのように使用される。]
[0054] 遊離化合物、プロドラッグ誘導体および塩化合物の密接な関係のため、本発明の特定の化合物はまた、可能であり、適切であるならば、プロドラッグ誘導体および塩形態も含む。]
[0055] 式(Ｉ)の化合物、および好ましくは式(ＩＡ)の化合物、およびその薬学的に許容される塩は、天然酵素レニンに対する阻害効果を有する。後者は腎臓から血中に分泌され、血中でアンギオテンシノーゲンを開裂させて、デカペプチドであるアンギオテンシンＩを形成し、これが肺、腎臓および他の臓器でオクタペプチドであるアンギオテンシンIIに開裂される。アンギオテンシンIIは、動脈収縮により直接的に、そして副腎から分泌され細胞外液量の増加を伴ってナトリウムを貯留させるホルモンアルドステロンの遊離により、間接的に血圧を上昇させる。この貯留は、アンギオテンシンII自体または、開裂産物としてそれから形成されるヘプタペプチドであるアンギオテンシンIIIの作用による。レニン酵素活性阻害剤はアンギオテンシンＩの形成を減少させ、その結果としてアンギオテンシンIIの形成を減少させる。この活性ペプチドホルモン濃度の低下が、レニン阻害剤による血圧低下作用の機作である。]
[0056] レニン阻害剤の効果は、とりわけ、アンギオテンシンＩの形成減少を種々のシステム(ヒト血漿、精製ヒトレニンと合成または天然レニン基質)によって測定するインビトロ試験により検出する。特に、Nussberger et al. (1987) J. Cardiovascular Pharmacol., Vol. 9, pp. 39 44に記載された下記の試験を使用する。この試験は、ヒト血漿におけるアンギオテンシンＩの形成を測定するもので、形成されるアンギオテンシンＩの量は続く放射免疫アッセイにより決定される。アンギオテンシンＩ形成に対する阻害剤の効果を、このシステムで、種々の濃度の阻害物質を添加することにより試験する。ＩＣ５０は、アンギオテンシンＩ形成を５０％低下させる特定の阻害剤の濃度として定義される。本発明の化合物は、このインビトロ系で、約１０−６〜約１０−１０mol／ｌの最少濃度で当該阻害効果を示す。]
[0057] 本発明の説明として、実施例２、７および１４の化合物は、アンギオテンシンＩを、ＩＣ５０値として、約１−２０＊１０−９mol／ｌの範囲で阻害する。]
[0058] レニン阻害剤は、塩枯渇動物において血圧の低下をもたらす。ヒトレニンは、他の種のレニンと異なる。ヒトレニン阻害剤を霊長類(マーモセット、Callithrix jacchus)を、ヒトレニンと霊長類レニンが酵素活性領域で実質的に相同であるため使用して試験する。特に、次のインビボ試験を用いる：試験化合物を、無麻酔下、非拘束で通常のケージに収容した体重約３５０ｇの雌雄それぞれの正常血圧マーモセットで試験する。血圧および心拍数を、下行大動脈中のカテーテルで測定し、無線(radiometrically)で記録する。レニンの内因性放出を、減塩餌１週間と、フロセミド(５−(アミノスルホニル)−４−クロロ−２−[(２−フラニルメチル)アミノ]安息香酸)(５mg／kg)の１回筋肉内注射を組み合わせることにより刺激する。フロセミド注射１６時間後、試験物質を大腿大動脈に直接皮下注射針の手段により投与するか、または懸濁液または溶液として胃への胃管栄養法により投与し、その血圧および心拍数に対する効果を評価する。本発明の化合物は、記載のインビボ試験で、約０.００３〜約０.３mg／kgのｉ.ｖ.投与量で、および約０.３〜約３０mg／kgの経口投与量で、血圧低下効果を有する。]
[0059] ここに記載の化合物の血圧低下効果を、インビボで、次のプロトコールを使用して試験できる：
試験を、ヒトアンギオテンシノーゲンおよびヒトレニンを過発現し、故に高血圧を発症し、５〜６週齢、雄ダブルトランスジェニックラット(ｄＴＧＲ)で行う(Bohlender J. et al., J. Am. Soc. Nephrol. 2000;11:2056-2061)。このダブルトランスジェニックラット種は、一方は内因性プロモーターを伴うヒトアンギオテンシノーゲンで、他方は内因性プロモーターを伴うヒトレニンの、２種のトランスジェニック種の交雑により作製した。いずれのシングルトランスジェニック種も高血圧ではない。雄および雌両方のダブルトランスジェニックラットは、重篤な高血圧(平均収縮期圧、約２００mmHg)を発症し、処置しなければ５５日の中央値の後に死亡する。ヒトレニンがラットで試験できるとのこの事実は、このモデルの特徴的性質である。年齢を揃えたSprague-Dawleyラットを非高血圧対照動物として使う。動物を処置群に分け、種々の処置期間試験物質または媒体(対照)を投与する。経口投与のための適用量は、０.５〜１００mg／kg体重である。試験の間中、動物は標準餌および水道水を自由に摂取する。収縮期および拡張期血圧、および心拍数を、動物を非拘束とし、自由な拘束されない移動を可能にし、腹部大動脈にインプラントしたトランスデューサーにより遠隔操作(teremetrically)により測定する。]
[0060] ここに記載の化合物の腎臓損傷(タンパク質尿)に対する効果を、インビボで次のプロトコールを使用して試験できる：
試験を、上記の通り、４週齢の、雄ダブルトランスジェニックラット(ｄＴＧＲ)で行う。動物を処置群に分け、７週間毎日試験物質または媒体(対照)を投与する。経口投与のための適用用量は０.５〜１００mg／kg体重である。試験の間中、動物は標準餌および水道水を自由に摂取する。動物を、定期的に代謝ケージに入れて、アルブミンの２４時間尿排出量、利尿、ナトリウム尿排泄亢進、および尿浸透圧を測定する。試験終了時に、動物を屠殺し、腎臓および心臓も摘出して、重量を測定し、免疫組織学的試験(線維症、マクロファージ／Ｔ細胞浸潤など)してよい。]
[0061] ここに記載の化合物の薬物動態学的特性を、インビボで次のプロトコールを使用して試験できる：
試験を、試験の間中自由に移動可能にした、予めカテーテル挿入した(頚動脈)雄ラット(３００ｇ±２０％)で行う。化合物を、別の動物に静脈内および経口(胃管栄養法)投与する。経口投与についての適用用量は０.５〜５０mg／kg体重の範囲であってよく；静脈内投与についての適用用量は０.５〜２０mg／kg体重の範囲であってよい。血液サンプルを、化合物投与前およびその後２４時間、自動化サンプリング装置(AccuSampler, DiLab Europe, Lund, Sweden)を使用して、カテーテルを介して回収する。化合物の血漿レベルを、有効なＬＣ−ＭＳ分析方法を使用して測定する。薬物動態学的分析を、各投与経路について時点を超えた全血漿を平均化した後、血漿濃度−時間曲線上で行う。計算すべき典型的薬物動態学的パラメータは：最大濃度(Ｃｍａｘ)、最大濃度に至る時間(ｔｍａｘ)、０時間から最後に定量可能な濃度までの時点の曲線下面積(ＡＵＣ０−ｔ)、０から無限大までの曲線下面積(ＡＵＣ０−ｉｎｆ)、消失速度定数(Ｋ)、消失半減期(ｔ1/2)、絶対的経口バイオアベイラビリティまたは吸収率(Ｆ)、クリアランス(ＣＬ)、および消失相における分布容積(Ｖｄ)を含む。]
[0062] ５種の主要なＣＹＰ４５０酵素ＣＹＰ１Ａ２、ＣＹＰ２Ｃ９、ＣＹＰ２Ｃ１９、ＣＹＰ２Ｄ６、およびＣＹＰ３Ａ４は、ヒトにおける薬物代謝活性の９５％以上を担う。]
[0063] インビトロ薬物代謝を評価する目的は：
(１)試験化合物およびその代謝物に作用する全ての主要な代謝経路を、形成された中間体の代謝にかかる特異的酵素の同定および中間体の解明を含め、決定すること；および
(２)試験薬の他の薬物の代謝に対する影響および他の薬物の試験薬の代謝における影響を調査し、予測すること
である。]
[0064] 肝臓代謝についてのほとんど完全な像は、補助因子が自己充足(self-sufficient)され、関連酵素の自然配向および位置が保存されている無傷の肝臓系(例えば肝細胞、ミクロソーム)で得ることができる。しかしながら、多くの化合物を同時に試験しなければならないとき、より単純なスクリーニングツールが遊離である。一般的ＣＹＰ４５０のためのｃＤＮＡはクローン化されており、組み換えヒト酵素タンパク質が種々の細胞で発現されている。これらの組み換え酵素の使用は、速く特異的酵素阻害活性を評価し、／またはミクロソームにおいて同定された結果を確認する優れた方法を提供する。]
[0065] ここに記載した化合物の代謝特性(ヒトチトクロムＰ４５０アイソフォームに対する阻害定数)は、次のプロトコールを使用してインビボで試験できる：
ＣＹＰ４５０酵素に対する阻害活性を試験するために、酵素反応を種々の濃度の試験化合物(連続希釈)の存在下にモニターし、最大酵素活性(対照：試験化合物なし)と比較する。原則として、阻害は３つの異なる機構により起こり得る：(１)競合的阻害、(２)非競合的阻害、および(３)機構に基づく阻害。いずれの場合も、阻害強度は試験化合物の濃度に依存する。ＣＹＰ４５０酵素活性を一定範囲の試験化合物濃度で試験することにより、最大の半分の酵素阻害が観察される試験化合物濃度(ＩＣ５０濃度)を同定する。]
[0066] スクリーニング目的で、試験化合物の阻害能を、上記の主要な５種のＣＹＰアイソフォームの全てについて利用可能な、直ぐに使用できるキット(ＣＹＰ４５０ハイスループット阻害剤スクリーニングキット、例えばCYP1A2/CEC, #459500, BD Biosciences, Franklin Lakes, NJ USA)で試験できる。かかるキットで、昆虫細胞で発現させた組み換えヒトＣＹＰ４５０アイソフォームを、種々の濃度の試験化合物存在下、アイソフォーム特異的、蛍光性基質とインキュベートする。酵素活性は、この蛍光性基質を蛍光色素産物に変換し、その濃度を蛍光分光光度計で測定する。蛍光は、酵素活性に直接引例する。ＣＹＰ４５０ハイスループット阻害剤スクリーニングキットを使用した典型的標準アッセイにおいて、グルコース６−ホスフェートデヒドロゲナーゼ／ＮＡＤＰ／ＮＡＤＰＨ産生系および適当な蛍光性基質：例えば３−シアノ−７−エトキシクマリン(ＣＹＰ１Ａ２)を含む、リン酸緩衝液(５０mM、ｐＨ７.４)中、化合物を２nMから３３μM濃度範囲で試験する。コントロール阻害剤として、次の物質を使用できる：フラフィリン(ＣＹＰ１Ａ２)、スルファフェナゾール(ＣＹＰ２Ｃ９)、トラニルシプロミン(ＣＹＰ２Ｃ１９)、キニジン(ＣＹＰ２Ｄ６)およびケトコナゾール(ＣＹＰ３Ａ４)。]
[0067] 反応を２.５nM(最終濃度)ＣＹＰ４５０アイソザイムの添加により開始させ、３７℃で１５〜４５分間インキュベートし、次いで１８７.５mMトリス−ヒドロキシ−アミノメタン塩基／アセトニトリル(２０／８０、ｖ／ｖ)の添加により停止させる。
次いで、産生された蛍光色素の量を、適当な励起および放出波長設定：例えば４１０nm励起および４６０nm放出波長(ＣＹＰ１Ａ２)の蛍光分光学で測定する。]
[0068] あるいはおよび／または補完的に、R. L. Walsky and R. S. Obach in Validated assay for human cytochrome p450 activities; Pharmacokinetics, Pharmacodynamics, and Drug Metabolism, Pfizer, Groton, Connecticut; Drug Metabolism and Disposition: (2004)32, 647-660に記載のヒト肝臓ミクロソーム(例えばBD Biosciences, #452161)をＣＹＰアイソフォーム特異的標準基質(例えばＣＹＰ３Ａ４／５のためにミダゾラム)と組み合わせて使用するアッセイを使用できる。試験化合物がＣＹＰ３Ａ酵素活性を阻害するか否かを決定するために、例えば、種々の濃度の試験化合物存在下のヒト肝臓ミクロソームによるミダゾラムのヒドロキシル化をモニターする。ヒドロキシ−ミダゾラム産生は酵素活性に直接比例し、液体クロマトグラフィー−タンデム質量分析で決定できる。加えて、ミクロソームアッセイを、ミクロソームの標準基質添加前の試験化合物との１５分間プレインキュベーションをせずに、またはして、行うことができる。Ｐ４５０酵素を不可逆性に修飾する可能性のある試験化合物またはその代謝物は、プレインキュベーション後により強い効果を有する。]
[0069] ヒト肝臓ミクロソームアッセイを使用した典型的標準アッセイにおいて、化合物を、ＮＡＤＰＨ産生系(グルコース６−ホスフェートデヒドロゲナーゼ、ＮＡＤＰ、ＮＡＤＰＨ)および１０μM基質(例えばＣＹＰ３Ａ４／５についてミダゾラム)および０.１mg／mLミクロソームタンパク質を含むリン酸緩衝液(１００mMリン酸カリウム、３.３mM ＭｇＣｌ２、ｐＨ７.４)中、１０nM〜５０μM濃度範囲で試験する。コントロール阻害剤として、上記と同じ物質を使用できる(例えばケトコナゾール(ＣＹＰ３Ａ４／５))。化合物のプレインキュベーションを望むならば、基質以外の全てのアッセイ要素を混合し、１５分間、３７℃でインキュベートする。その期間の後、基質をアッセイ混合物に添加し、次いで３７℃でのインキュベーションを１５分間続ける。プレインキュベーションをしないならば、全てのアッセイ要素を同時に添加し、次いで３７℃で１５分間インキュベーションする。酵素反応の停止を、ＨＣＯＯＨ／アセトニトリル／Ｈ２Ｏ(４／３０／６６、ｖ／ｖ／ｖ)溶液の添加により達成する。次いで、サンプルを冷蔵庫(４±２℃)で１時間±１０分間インキュベートして、タンパク質沈降を増やす。ＬＣ／ＭＳＭＳでの分析の直前に、サンプルを３,５００ｇで６０分間、４℃で遠心分離して、沈殿したタンパク質を分離する。上清をアセトニトリル／水(５０／５０、ｖ／ｖ)と混合し、次いで化合物含量についてＬＣ／ＭＳＭＳで直接分析する。]
[0070] 次いで、いずれかの実験方法からのデータの評価を、下記の通り行う：特異的化合物濃度での残存活性分対化合物濃度の関数としてのコントロール活性を使用して、ＩＣ５０値を計算する。これを実験データセットに対する４−パラメータロジスティック関数数に適合させることにより行う。]
[0071] 式(Ｉ)の化合物、および好ましくは式(ＩＡ)の化合物、およびその薬学的に許容される塩は、例えば医薬組成物の形で、医薬として使用できる。医薬組成物は経腸的に、例えば経口で、例えば錠剤、コーティング(lacquered)錠、糖衣錠、硬および軟ゼラチンカプセル、溶液、エマルジョンまたは懸濁液の形で、経鼻的に、例えば経鼻スプレーの形で、直腸に、例えば坐薬の形で、または経皮的に、例えば軟膏またはパッチの形、眼科的に、例えば溶液、懸濁液、軟膏、ゲルの形で、肺に、例えば肺エアロゾルの形でまたは他の粘膜組織に投与できる。しかしながら、例えば注射溶液の形での、非経腸的投与、例えば、筋肉内または静脈内投与も可能である。]
[0072] 錠剤、コーティング錠、糖衣錠および硬ゼラチンカプセルは、式(Ｉ)の化合物、および好ましくは式(ＩＡ)の化合物およびその薬学的に許容される塩を薬学的に不活性無機または有機賦形剤と加工することにより製造できる。例えば錠剤、糖衣錠剤および硬ゼラチンカプセルに使用できるこのタイプの賦形剤は、ラクトース、メイズデンプンまたはその誘導体、タルク、ステアリン酸またはその塩等である。]
[0073] 軟ゼラチンカプセルに適当な賦形剤は、例えば、植物油、蝋、脂肪、半固体および液体ポリオール等である。
溶液およびシロップの製造に適当な賦形剤は、例えば、水、ポリオール、スクロース、転化糖、グルコース等である。]
[0074] 注射溶液に適当な賦形剤は、例えば、水、アルコール、ポリオール、グリセロール、植物油、胆汁酸、レシチン等である。
坐薬に適当な賦形剤は、例えば、天然または硬化油、蝋、脂肪、半液体または液体ポリオール等である。]
[0075] 本医薬品は、さらに、防腐剤、可溶化剤、増粘物質、安定化剤、湿潤剤、乳化剤、甘味剤、着色剤、芳香剤、浸透圧を変えるための塩、緩衝剤、コーティング剤または抗酸化剤も含み得る。他の治療的に価値のある物質も含み得る。]
[0076] 本発明は、さらに、高血圧、心不全、緑内障、心筋梗塞、腎不全、再狭窄(restenoses)、糖尿病性腎症および卒中の処置または予防における式(Ｉ)の化合物、および好ましくは式(ＩＡ)の化合物およびその薬学的に許容される塩の使用を提供する。]
[0077] 式(Ｉ)の化合物およびその薬学的に許容される塩はまた、１種以上の心血管活性を有する薬剤、例えばαおよびβブロッカー、例えばフェントラミン、フェノキシベンズアミン、プラゾシン、テラゾシン、トラジン、アテノロール、メトプロロール、ナドロール、プロプラノロール、チモロール、カルテオロールなど；血管拡張剤、例えばヒドララジン、ミノキシジル、ジアゾキシド、ニトロプルシド、フロセキナンなど；カルシウムアンタゴニスト、例えばアムリノン、ベンシクラン、ジルチアゼム、フェンジリン、フルナリジン、ニカルジピン、ニモジピン、ペルヘキシリン、ベラパミル、ガロパミル、ニフェジピンなど；ＡＣＥ阻害剤、例えばシラザプリル、カプトプリル、エナラプリル、リシノプリルなど；カリウムアクティベーター、例えばピナシジル；抗セロトニン作動剤、例えばケタンセリン；トロンボキサン合成酵素阻害剤；中性エンドペプチダーゼ阻害剤(ＮＥＰ阻害剤)；アンギオテンシンIIアンタゴニスト；および利尿剤、例えばヒドロクロロチアジド、クロロチアジド、アセタゾラミド、アミロライド、ブメタニド、ベンズチアジド、エタクリン酸、フロセミド、インダクリノン、メトラゾン、スピロノラクトン、トリアムテレン、クロルタリドンなど；交感神経遮断剤、例えばメチルドーパ、クロニジン、グアナベンズ、レセルピン；およびヒトおよび動物における糖尿病または腎臓障害、例えば急性または慢性腎不全に関連する高血圧、心不全または血管障害の処置に適切な他の薬剤と組み合わせて投与もできる。かかる組み合わせは、別々に、または複数の成分を含む製品で使用できる。]
[0078] 式(Ｉ)または(ＩＡ)の化合物と組み合わせて使用できるさらなる物質は、ＷＯ０２／４０００７の１頁(およびそこに詳述された選択物および実施例)のクラス(ｉ)から(ix)の化合物の化合物およびＷＯ０３／０２７０９１の２０〜２１頁に記載された物質である。]
[0079] 投与量は広範囲で変化してよく、もちろん、各症例における個々の状態に適合させなければならない。一般に、成人(７０kg)あたり経口投与に適切な１日投与量は、好ましくは、例えば等量であり得る１〜３個の投与量に分割して約３mg〜約３ｇ、好ましくは約１０mg〜約１ｇ、例えば約３００mgであり、小児は通常年齢および体重に合わせて減少させた投与量を投与される。]
[0080] 式(Ｉ)の化合物およびその薬学的に許容される塩は、意図する治療効果が持続する限り、またはさらなる治療的介入が必要ではない限り、１回または数回の種々の投与間隔でも投与できる。]
[0081] 次の実施例は本発明を説明する。全ての温度は摂氏で、圧力はmbarで記載する。特記しない限り、反応をＲＴで行う。略語“Ｒｆ＝ｘｘ(Ａ)”は、例えば、溶媒系ＡでＲｆ ｘｘが見られたを意味する。複数の溶媒の互いの量の比率は常に体積部で記載する。最終生成物および中間体の化学名は、スピロ化合物以外、AutoNom 2000(Automatic Nomenclature)プログラムの助けを借りて作成した；スピロ化合物の化学名は、ACD/Name(AVD/Labs 11.0)プログラムの助けを借りて作成した。]
[0082] 薄層クロマトグラフィー溶離剤系：
Ａ ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ／濃ＮＨ３＝２００：２０：１
Ｂ ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ／濃ＮＨ３＝２００：２０：０.５
Ｃ ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ／濃ＮＨ３＝２００：１０：１
Ｄ ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ／濃ＮＨ３＝９０：１０：１
Ｅ ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ／濃ＮＨ３＝６０：１０：１
Ｆ ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ／濃ＮＨ３＝２００：３０：１
Ｇ ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ＝９：１
Ｈ ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ／濃ＮＨ３＝２００：１５：１
Ｉ ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ／濃ＮＨ３＝１００：１０：１]
[0083] Hypersil BDS C-18(５um)でのＨＰＬＣ勾配；カラム：４×１２５mm
Ｉ ９０％Ｈ２Ｏ＊／１０％ＣＨ３ＣＮ＊から０％Ｈ２Ｏ＊／１００％ＣＨ３ＣＮ＊を５分間＋２.５分間(１.５ml／分)
II ９５％Ｈ２Ｏ＊／５％ＣＨ３ＣＮ＊から０％Ｈ２Ｏ＊／１００％ＣＨ３ＣＮ＊を３０分間＋５分間(０.８ml／分)
＊ ０.１％トリフルオロ酢酸含有]
[0084] 次の略語を使用する：]
[0085] 実施例１
(１Ｓ,３'Ｓ)−６−[(２−メトキシエトキシ)メチル]−３'−{[４−(３−メトキシプロピル)−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−１,４−ベンズオキサジン−６−イル]メトキシ}−３,４−ジヒドロスピロ[イソクロメン−１,４'−ピペリジン]
６mlのＭｅＯＨ／ＴＨＦの６：１混合物中の１mmolの(１Ｓ,３'Ｓ)−６−[(２−メトキシエトキシ)メチル]−３'−{[４−(３−メトキシ−プロピル)−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−１,４−ベンズオキサジン−６−イル]メトキシ}−１'−[(４−メチルフェニル)スルホニル]−３,４−ジヒドロスピロ[イソクロメン−１,４'−ピペリジン]の溶液に、５mmolのＮａ２ＨＰＯ４を添加し、１５mmolナトリウム水銀アマルガム(１０％Ｎａ)を一度に添加し、反応混合物をＲＴで４時間撹拌する(変換をＨＰＬＣまたはＴＬＣにより確認)。反応混合物をＣＨ２Ｃｌ２で希釈し、シリカゲルのパッドを通して濾過する。シリカゲルを、ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨの２：１混合物で洗浄する(５×)。合わせた有機層を減圧下蒸発させる。表題化合物を残留物からフラッシュクロマトグラフィー(ＳｉＯ２ ６０Ｆ)により僅かに黄色の油状物として得て、Ｒｆ値に基づき同定する。]
[0086] 出発物質を次の通り製造する：
ａ) (１Ｓ,３'Ｓ)−６−[(２−メトキシエトキシ)メチル]−３'−{[４−(３−メトキシプロピル)−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−１,４−ベンズオキサジン−６−イル]メトキシ}−１'−[(４−メチルフェニル)スルホニル]−３,４−ジヒドロスピロ[イソクロメン−１,４'−ピペリジン]
６mlのＤＭＦ中の１.５mmolの２−メトキシ−エタノール[109-86-4]および１mmolの(１Ｓ,３'Ｓ)−６−(クロロメチル)−３'−{[４−(３−メトキシプロピル)−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−１,４−ベンズオキサジン−６−イル]メトキシ}−１'−[(４−メチルフェニル)スルホニル]−３,４−ジヒドロスピロ[イソクロメン−１,４'−ピペリジン]の溶液に、０.１mmolのＴＢＡＩを添加する。懸濁液を０℃に冷却し、１.６５mmolのＮａＨ分散(６０％)を添加する。反応混合物を０℃で１時間、およびＲＴで４時間撹拌する。混合物を氷冷Ｈ２Ｏに注ぎ、ＴＢＭＥで抽出する(３×)。合わせた有機層を連続的にＨ２Ｏおよび塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下濃縮する。フラッシュクロマトグラフィー(ＳｉＯ２ ６０Ｆ)での精製により、表題化合物を得て、それをＲｆ値に基づき同定する。]
[0087] ｂ) (１Ｓ,３'Ｓ)−６−(クロロメチル)−３'−{[４−(３−メトキシプロピル)−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−１,４−ベンズオキサジン−６−イル]メトキシ}−１'−[(４−メチルフェニル)スルホニル]−３,４−ジヒドロスピロ[イソクロメン−１,４'−ピペリジン]
５mlのＣＨ２Ｃｌ２中の１mmolの{(１Ｓ,３'Ｓ)−３'−{[４−(３−メトキシプロピル)−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−１,４−ベンズオキサジン−６−イル]メトキシ}−１'−[(４−メチルフェニル)スルホニル]−３,４−ジヒドロスピロ[イソクロメン−１,４'−ピペリジン]−６−イル}メタノールの溶液に、連続的に１.２mmolのＥｔ３Ｎ、０.１mmolのＴＢＡＣｌおよび１.１mmolのメタンスルホニルクロライドを０℃で添加する。反応混合物を０℃で１時間、およびＲＴで４時間撹拌する。混合物を１Ｍ ＮａＨＣＯ３溶液に注ぎ、ＣＨ２Ｃｌ２で抽出する(２×)。合わせた有機層を塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下濃縮する。フラッシュクロマトグラフィー(ＳｉＯ２ ６０Ｆ)での精製により、表題化合物を黄色油状物として得る。Ｒｆ＝０.５４(ＥｔＯＡｃ／ヘプタン２：１)；Ｒｔ＝５.６１(勾配Ｉ)。]
[0088] ｃ) {(１Ｓ,３'Ｓ)−３'−{[４−(３−メトキシプロピル)−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−１,４−ベンズオキサジン−６−イル]メトキシ}−１'−[(４−メチルフェニル)スルホニル]−３,４−ジヒドロスピロ[イソクロメン−１,４'−ピペリジン]−６−イル}メタノール
８mlのＴＨＦ中の１mmolの(１Ｓ,３'Ｓ)−３'−{[４−(３−メトキシプロピル)−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−１,４−ベンズオキサジン−６−イル]メトキシ}−１'−[(４−メチルフェニル)スルホニル]−３,４−ジヒドロスピロ[イソクロメン−１,４'−ピペリジン]−６−カルボン酸の溶液を３mmolのボラン−ＴＨＦ錯体(ＴＨＦ中１Ｍ)と混合し、４５℃で４時間撹拌する(変換をＴＬＣにより確認)。反応混合物をＲＴに冷却する。４.３mlのＭｅＯＨを注意深く添加後、反応混合物を減圧下蒸発させる。表題化合物を残留物から黄色油状物としてフラッシュクロマトグラフィー(ＳｉＯ２ ６０Ｆ)により得る。Ｒｆ＝０.１６(ＥｔＯＡｃ／ヘプタン２：１)；Ｒｔ＝４.７８(勾配Ｉ)。]
[0089] ｄ) (１Ｓ,３'Ｓ)−３'−{[４−(３−メトキシプロピル)−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−１,４−ベンズオキサジン−６−イル]メトキシ}−１'−[(４−メチルフェニル)スルホニル]−３,４−ジヒドロスピロ[イソクロメン−１,４'−ピペリジン]−６−カルボン酸
５mlのＥｔＯＨおよび５mlの４Ｎ ＮａＯＨ中の１mmolの(１Ｓ,３'Ｓ)−３'−{[４−(３−メトキシプロピル)−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−１,４−ベンズオキサジン−６−イル]メトキシ}−１'−[(４−メチルフェニル)スルホニル]−３,４−ジヒドロスピロ[イソクロメン−１,４'−ピペリジン]−６−カルボニトリルの混合物を８０℃で１８時間加熱する。反応混合物を０℃に冷却し、２Ｎ ＨＣｌを、ｐＨが１になるまで添加する。混合物をＥｔＯＡｃで抽出する(３×)。合わせた有機層をＨ２Ｏおよび塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮させる。表題化合物を黄色油状物として得る。Ｒｆ＝０.０９(ＥｔＯＡｃ／ヘプタン２：１)；Ｒｔ＝４.７６(勾配Ｉ)。]
[0090] ｅ) (１Ｓ,３'Ｓ)−３'−{[４−(３−メトキシプロピル)−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−１,４−ベンズオキサジン−６−イル]メトキシ}−１'−[(４−メチルフェニル)スルホニル]−３,４−ジヒドロスピロ[イソクロメン−１,４'−ピペリジン]−６−カルボニトリル
０.１５mmol Ｐｄ２(ｄｂａ)３および０.３mmol ｄｐｐｆを２.５mlのＤＭＡにアルゴン下溶解し、１０分間撹拌する。その後、３ml ＤＭＡ中の０.６５mmolの亜鉛シアニドおよび１mmolの(１Ｓ,３'Ｓ)−６−クロロ−３'−{[４−(３−メトキシプロピル)−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−１,４−ベンズオキサジン−６−イル]メトキシ}−１'−[(４−メチルフェニル)スルホニル]−３,４−ジヒドロスピロ[イソクロメン−１,４'−ピペリジン]を添加する。反応混合物を１４０℃で３日間撹拌する。混合物をＲＴに冷却し、Ｈ２Ｏに注ぐ。混合物をＴＢＭＥで抽出する(３×)。合わせた有機層を塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮させる。フラッシュクロマトグラフィー(ＳｉＯ２ ６０Ｆ)での精製により、表題化合物を褐色油状物として得る。Ｒｆ＝０.２２(ＥｔＯＡｃ／ヘプタン１：１)；Ｒｔ＝５.３２(勾配Ｉ)。]
[0091] ｆ) (１Ｓ,３'Ｓ)−６−クロロ−３'−{[４−(３−メトキシプロピル)−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−１,４−ベンズオキサジン−６−イル]メトキシ}−１'−[(４−メチルフェニル)スルホニル]−３,４−ジヒドロスピロ[イソクロメン−１,４'−ピペリジン]
１２mlのＣＨ２Ｃｌ２中の１mmolの(３Ｓ,４Ｓ)−４−[４−クロロ−２−(２−ヒドロキシ−エチル)−フェニル]−３−[４−(３−メトキシ−プロピル)−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ[１,４]オキサジン−６−イルメトキシ]−１−(トルエン−４−スルホニル)−ピペリジン−４−オールの溶液に、連続的に３mmolのＥｔ３Ｎ、０.１mmolの４−ＤＭＡＰおよび１.５mmolのｐ−トルエンスルホニルクロライドを０℃で添加する。反応混合物を０℃で１時間、およびＲＴで２０時間撹拌する。反応混合物を氷／Ｈ２Ｏに注ぎ、ＣＨ２Ｃｌ２で抽出する(３×)。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、蒸発させる。表題化合物を残留物からフラッシュクロマトグラフィー(ＳｉＯ２ ６０Ｆ)により僅かに黄色の油状物として得る。Ｒｆ＝０.４６(ＥｔＯＡｃ／ヘプタン１：１)；Ｒｔ＝５.８６(勾配Ｉ)。]
[0092] ｇ) (３Ｓ,４Ｓ)−４−[４−クロロ−２−(２−ヒドロキシ−エチル)−フェニル]−３−[４−(３−メトキシ−プロピル)−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ[１,４]オキサジン−６−イルメトキシ]−１−(トルエン−４−スルホニル)−ピペリジン−４−オール
１０mlのＥｔＯＡｃおよび１０mlの飽和ＮａＨＣＯ３溶液中の１mmolの(３Ｓ,４Ｓ)−４−[４−クロロ−２−(２−ヒドロキシ−エチル)−フェニル]−３−[４−(３−メトキシ−プロピル)−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ[１,４]オキサジン−６−イルメトキシ]−ピペリジン−４−オールの混合物に、１.０５mmol ｐ−トルエンスルホニルクロライドを０℃で添加する。反応混合物を１５時間、ＲＴで撹拌する。混合物をＥｔＯＡｃで抽出する(３×)。合わせた有機層をＨ２Ｏおよび塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮させる。表題化合物を残留物からフラッシュクロマトグラフィー(ＳｉＯ２ ６０Ｆ)により僅かに黄色の泡状物として得る。Ｒｆ＝０.４２(ＥｔＯＡｃ／ヘプタン２：１)；Ｒｔ＝５.２０(勾配Ｉ)。]
[0093] ｈ) (３Ｓ,４Ｓ)−４−[４−クロロ−２−(２−ヒドロキシ−エチル)−フェニル]−３−[４−(３−メトキシ−プロピル)−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ[１,４]オキサジン−６−イルメトキシ]−ピペリジン−４−オール
２mlのＣＨ２Ｃｌ２中の１mmolの(３Ｓ,４Ｓ)−４−[４−クロロ−２−(２−ヒドロキシ−エチル)−フェニル]−４−ヒドロキシ−３−[４−(３−メトキシ−プロピル)−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ[１,４]オキサジン−６−イルメトキシ]−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルの溶液に、１５mmolのＴＦＡを０℃で滴下する。反応混合物を０℃で３０分間、およびＲＴで３時間撹拌する(変換をＴＬＣにより確認)。反応混合物を氷冷飽和ＮａＨＣＯ３に注ぎ、ＣＨ２Ｃｌ２で抽出する(３×)。合わせた有機層をＨ２Ｏで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下蒸発させる。表題化合物を僅かに黄色の油状物として得る。Ｒｆ＝０.１３(ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ／濃ＮＨ４ＯＨ ２００：２０：１)；Ｒｔ＝３.５６１(勾配Ｉ)。]
[0094] ｉ) (３Ｓ,４Ｓ)−４−[４−クロロ−２−(２−ヒドロキシ−エチル)−フェニル]−４−ヒドロキシ−３−[４−(３−メトキシ−酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
５mlのＴＨＦ中の１mmolの(３Ｓ,４Ｓ)−４−[４−クロロ−２−(２−トリイソプロピルシラニルオキシ−エチル)−フェニル]−４−ヒドロキシ−３−[４−(３−メトキシ−プロピル)−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ[１,４]オキサジン−６−イルメトキシ]−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルの溶液に、１.３mmolのＴＢＡＦ(ＴＨＦ中１Ｍ)をＲＴで添加する。混合物をＲＴで２時間撹拌する。反応混合物を氷／Ｈ２Ｏ(１００ml)に注ぎ、ＴＢＭＥで抽出する(３×)。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下蒸発させる。表題化合物を残留物からフラッシュクロマトグラフィー(ＳｉＯ２ ６０Ｆ)により黄色油状物として得る。Ｒｆ＝０.３３(ＥｔＯＡｃ／ヘプタン２：１)；Ｒｔ＝５.２４７(勾配Ｉ)。]
[0095] ｊ) (３Ｓ,４Ｓ)−４−[４−クロロ−２−(２−トリイソプロピルシラニルオキシ−エチル)−フェニル]−４−ヒドロキシ−３−[４−(３−メトキシ−プロピル)−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ[１,４]オキサジン−６−イルメトキシ]−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
５mlのＴＨＦ中の１mmolの(３Ｓ,４Ｓ)−４−[４−クロロ−２−(２−トリイソプロピルシラニルオキシ−エチル)−フェニル]−４−ヒドロキシ−３−[４−(３−メトキシ−プロピル)−３−オキソ−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ[１,４]オキサジン−６−イルメトキシ]−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルの溶液を、２mmolのボラン−ＴＨＦ錯体(ＴＨＦ中１Ｍ)と混合し、４５℃で４時間撹拌する(変換をＴＬＣにより確認)。反応混合物をＲＴに冷却する。３０mlのＭｅＯＨの注意深い添加後、反応混合物を減圧下蒸発させる。表題化合物を黄色油状物として得る。Ｒｆ＝０.６２(ＥｔＯＡｃ／ヘプタン１：１)。]
[0096] ｋ) (３Ｓ,４Ｓ)−４−[４−クロロ−２−(２−トリイソプロピルシラニルオキシ−エチル)−フェニル]−４−ヒドロキシ−３−[４−(３−メトキシ−プロピル)−３−オキソ−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ[１,４]オキサジン−６−イルメトキシ]−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
２.５mlのＤＭＦ中の１mmolの(３Ｓ,４Ｓ)−４−[４−クロロ−２−(２−トリイソプロピルシラニルオキシ−エチル)−フェニル]−３,４−ジヒドロキシ−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルの混合している溶液に、１.１mmolのＮａＨ(油中６０％分散)を０℃で添加する。混合物を０℃で３０分間撹拌する。１.５ml ＴＨＦ中の１.０５mmol ６−ブロモメチル−４−(３−メトキシ−プロピル)−４Ｈ−ベンゾ[１,４]オキサジン−３−オンの溶液を反応混合物に滴下し、次いで０.１mmolのＴＢＡＩを一度に添加する。反応混合物を４時間、０℃で撹拌する。混合物を氷Ｈ２Ｏに注ぎ、ＴＢＭＥで抽出する(３×)。合わせた有機層を連続的にＨ２Ｏおよび塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、蒸発させる。表題化合物を残留物からフラッシュクロマトグラフィー(ＳｉＯ２ ６０Ｆ)により黄色油状物として得る。Ｒｆ＝０.３１(ＥｔＯＡｃ／ヘプタン１：１)。]
[0097] ｌ) (３Ｓ,４Ｓ)−４−[４−クロロ−２−(２−トリイソプロピルシラニルオキシ−エチル)−フェニル]−３,４−ジヒドロキシ−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
５.５mlのｔ−ＢｕＯＨおよび８mlのＨ２Ｏの２ｇのＡＤ−ｍｉｘ−α[ALDRICH, 39275-8, lot 01614BE/277]の溶液に、１mmolのメタンスルホンアミドを添加する。反応混合物を０℃に冷却し、続いて２.５mlのｔ−ＢｕＯＨ中の１mmolの４−[４−クロロ−２−(２−トリイソプロピルシラニルオキシ−エチル)−フェニル]−３,６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを添加する。反応混合物を０℃で３０分間撹拌し、次いでＲＴで１０日間撹拌する。この時間中に、４回ＡＤ−ｍｉｘ−α(各０.６６ｇ)およびメタンスルホンアミド(各０.３３mmol)を反応混合物に添加する。次いで、３ｇのＮａ２ＳＯ３を反応混合物に添加し、撹拌を１時間続ける。混合物を氷／Ｈ２Ｏに注ぎ、ＴＢＭＥで抽出する(３×)。合わせた有機層を２Ｍ ＫＯＨで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空で濃縮する。フラッシュクロマトグラフィー(ＳｉＯ２ ６０Ｆ)での精製により、表題化合物を僅かに黄色の油状物として得る。Ｒｆ＝０.４３(ＥｔＯＡｃ／ヘプタン１：２)。]
[0098] ｍ) ４−[４−クロロ−２−(２−トリイソプロピルシラニルオキシ−エチル)−フェニル１−３,６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
三首フラスコに、１mmolの４−トリフルオロメタン−スルホニルオキシ−３,６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル[138647-49-1]、１.２mmolの４−クロロ−２−(２−トリイソプロピルシラニルオキシ−エチル)−フェニルボロン酸、３mmolのＬｉＣｌ、２mlの２Ｎ水性Ｎａ２ＣＯ３、５mlのＤＭＥおよび０.０５mmolのＰｄ(ＰＰｈ３)４を添加する。反応混合物を３時間、９０℃で撹拌する。反応混合物を次いでＲＴに冷却し、Ｈ２Ｏに注ぎ、ＴＢＭＥで抽出する(３×)。合わせた有機層を塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空で濃縮する。フラッシュクロマトグラフィー(ＳｉＯ２ ６０Ｆ)での精製により、表題化合物を僅かに黄色の油状物として得る。Ｒｆ＝０.６１(ＥｔＯＡｃ／ヘプタン１：３)。]
[0099] ｎ) ４−クロロ−２−(２−トリイソプロピルシラニルオキシ−エチル)−フェニルボロン酸
１mmolのｎ−ＢｕＬｉ(ヘキサン中１.６Ｍ)の溶液を、４mlのＴＨＦ中の１mmolの[２−(２−ブロモ−５−クロロ−フェニル)−エトキシ]−トリイソプロピル−シランの溶液に−７８℃で滴下する。反応混合物を１時間、−７８℃で撹拌し、２mmolのトリイソプロピルボレートを２０分間にわたり添加する。混合物を３０分間、−７８℃およびＲＴで一夜撹拌する。反応混合物に、０.５Ｎ ＨＣｌを添加し、得られた混合物をＥｔＯＡｃで抽出する(３×)。合わせた有機層を塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空で濃縮して、表題化合物を黄色油状物として得る。Ｒｆ＝０.１２(ＥｔＯＡｃ／ヘプタン１：８)。]
[0100] ｏ) [２−(２−ブロモ−５−クロロ−フェニル)−エトキシ１−トリイソプロピル−シラン
５mlのＣＨ２Ｃｌ２中の１mmolの２−(２−ブロモ−５−クロロ−フェニル)−エタノール[947614-94-0]および１.１mmolのイミダゾールの溶液に、１.０５mmolのトリイソプロピル−クロロシランを０℃で添加する。混合物をＲＴに温め、１８時間撹拌する。混合物を０.５Ｎ ＨＣｌに注ぎ、ＣＨ２Ｃｌ２で抽出する(３×)。合わせた有機層を塩水(１×)で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空で濃縮する。表題化合物を残留物からフラッシュクロマトグラフィー(ＳｉＯ２ ６０Ｆ)により黄色油状物として得る。Ｒｆ＝０.７２(ＥｔＯＡｃ／ヘプタン１：８)。]
[0101] 実施例１に記載の方法に従い、次の化合物を、類似の方法で製造する：
２ (１Ｓ,３'Ｓ)−６−({[(２Ｒ)−２−エトキシプロピル]オキシ)メチル)−３'−{[４−(３−メトキシプロピル)−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−１,４−ベンズオキサジン−６−イル]メトキシ)−３,４−ジヒドロスピロ[イソクロメン−１,４'−ピペリジン]
工程ａにおいて、(Ｒ)−２−エトキシ−プロパン−１−オールを２−メトキシ−エタノール[109-86-4]の代わりに使用して。僅かに黄色の油状物；Ｒｆ＝０.２１(ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ／濃ＮＨ４ＯＨ ２００：２０：１)；Ｒｔ＝３.９１(勾配Ｉ)。]
[0102] 出発物質を次の通り製造する：
ａ) (Ｒ)−２−エトキシ−プロパン−１−オール
３mlのＥｔ２Ｏ中の１mmolの(Ｒ)−２−エトキシ−プロピオン酸メチルエステルの溶液に、１.５５mmolＬｉＢＨ４を、４−１５℃の反応温度を維持しながら少しずつ添加する。反応混合物を４℃で１時間、および１８時間、ＲＴで撹拌する。反応混合物を飽和水性ＮＨ４Ｃｌ溶液に１時間にわたり、４℃の温度を維持しながら注ぐ。混合物をさらに３時間、４℃で撹拌する。有機相を分離し、水性相をＣＨ２Ｃｌ２で抽出する(５×)。合わせた有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、蒸発(３５℃／２００mbar)により濃縮する。粗表題化合物を黄色油状物として得る。]
[0103] ｂ) (Ｒ)−２−エトキシ−プロピオン酸メチルエステル
５mlのＥｔ２Ｏ中の１mmolのメチル(Ｒ)−(＋)−ラクテートの溶液に、２mmolのエチルアイオダイドおよび２mmolの酸化銀を添加する。反応混合物を１６時間、ＲＴで撹拌する(変換をＴＬＣにより確認)。反応混合物に、１mmolのヨウ化エチルおよび１mmolの酸化銀を添加する。反応混合物を２０時間、ＲＴで撹拌する。反応混合物をHyfloで濾過し、Ｅｔ２ＯおよびＣＨ２Ｃｌ２で洗浄し、濾液を蒸発(３５℃／３００mbar)により濃縮させる。フラッシュクロマトグラフィー(ＳｉＯ２ ６０Ｆ)での精製により、表題化合物を黄色油状物として得る。]
[0104] ３ (１Ｓ,３'Ｓ)−６−({[(２Ｓ)−３−メトキシ−２−メチルプロピル]オキシ}メチル)−３'−{[４−(３−メトキシプロピル)−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−１,４−ベンズオキサジン−６−イル]メトキシ}−３,４−ジヒドロスピロ[イソクロメン−１,４'−ピペリジン]
工程ａにおいて、(Ｒ)−３−メトキシ−２−メチル−プロパン−１−オール[911855-78-2]の代わりに２−メトキシ−エタノール[109-86-4]を使用して。]
[0105] ５ (１Ｓ,３'Ｓ)−５−[(２−メトキシエトキシ)メチル]−３'−{[４−(３−メトキシプロピル)−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−１,４−ベンズオキサジン−６−イル]メトキシ}−３Ｈ−スピロ[２−ベンゾフラン−１,４'−ピペリジン]
工程ｍにおいて、４−クロロ−２−(２−トリイソプロピルシラニルオキシ−メチル)−フェニルボロン酸[681128-79-0]を４−クロロ−２−(２−トリイソプロピルシラニルオキシ−エチル)−フェニルボロン酸の代わりに使用して。]
[0106] ６ (１Ｓ,３'Ｓ)−５−({[(２Ｒ)−２−エトキシプロピル]オキシ)メチル)−３'−{[４−(３−メトキシプロピル)−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−１,４−ベンズオキサジン−６−イル１メトキシ)−３Ｈ−スピロｒ２−ベンゾフラン−１,４'−ピペリジン]
工程ａにおいて(Ｒ)−２−エトキシ−プロパン−１−オール(実施例２ａ)を２−メトキシ−エタノール[109-86-4]の代わりに使用して、そして工程ｍにおいて、４−クロロ−２−(２−トリイソプロピルシラニルオキシ−メチル)−フェニルボロン酸[681128-79-0]を４−クロロ−２−(２−トリイソプロピルシラニルオキシ−エチル)−フェニルボロン酸の代わりに使用して。
わずかに黄色の油状物；Ｒｆ＝０.３７(ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ／濃ＮＨ４ＯＨ ２００：２０：１)；Ｒｔ＝４.２８(勾配Ｉ)。]
[0107] ７ (１Ｓ,３'Ｓ)−５−({[(２Ｓ)−３−メトキシ−２−メチルプロピル]オキシ}メチル)−３'−{[４−(３−メトキシ−プロピル)−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−１,４−ベンズオキサジン−６−イル]メトキシ}−３Ｈ−スピロ[２−ベンゾフラン−１,４'−ピペリジン]
工程ａにおいて、(Ｒ)−３−メトキシ−２−メチル−プロパン−１−オール[911855-78-2]を２−メトキシ−エタノール[109-86-4]の代わりに使用して、そして工程ｍにおいて、４−クロロ−２−(２−トリイソプロピルシラニルオキシ−メチル)−フェニルボロン酸[681128-79-0]を４−クロロ−２−(２−トリイソプロピルシラニルオキシ−エチル)−フェニルボロン酸の代わりに使用して。
わずかに黄色の油状物；Ｒｆ＝０.３２(ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ／濃ＮＨ４ＯＨ ２００：２０：１)；Ｒｔ＝３.９６(勾配Ｉ)。]
[0108] ９ (１Ｓ,３'Ｓ)−７−[(２−メトキシエトキシ)メチル]−３'−{[４−(３−メトキシプロピル)−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−１,４−ベンズオキサジン−６−イル]メトキシ}−４,５−ジヒドロ−３Ｈ−スピロ[２−ベンズオキセピン−１,４'−ピペリジン]
工程ｏにおいて、３−(２−ブロモ−５−クロロ−フェニル)−プロパン−１−オールを２−(２−ブロモ−５−クロロ−フェニル)−エタノール[947614-94-0]の代わりに使用して。]
[0109] 出発物質を次の通り製造する：
ａ) ３−(２−ブロモ−５−クロロ−フェニル)−プロパン−１−オール
２mlのＴＨＦ中の１mmolの３−(２−ブロモ−５−クロロ−フェニル)−プロピオン酸[66192-05-0]の溶液を１.５mmolのボラン−ＴＨＦ錯体(ＴＨＦ中１Ｍ)と混合し、ＲＴで１８時間撹拌する(変換をＴＬＣにより確認)。８０mlのＭｅＯＨの注意深い添加後、反応混合物を減圧下蒸発させる。表題化合物を残留物からフラッシュクロマトグラフィー(ＳｉＯ２ ６０Ｆ)により黄色油状物として得る。Ｒｆ＝０.２３(ＥｔＯＡｃ／ヘプタン１：３)；Ｒｔ＝４.４３(勾配Ｉ)。]
[0110] １０ (１Ｓ,３'Ｓ)−７−({[(２Ｒ)−２−エトキシプロピル]オキシ}メチル)−３'−{[４−(３−メトキシプロピル)−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−１,４−ベンズオキサジン−６−イル]メトキシ}−４,５−ジヒドロ−３Ｈ−スピロ[２−ベンズオキセピン−１,４'−ピペリジン]
工程ａにおいて(Ｒ)−２−エトキシ−プロパン−１−オール(実施例２ａ)を２−メトキシ−エタノール[109-86-4]の代わりに使用して、そして工程ｏにおいて、３−(２−ブロモ−５−クロロ−フェニル)−プロパン−１−オール(実施例９ａ)を２−(２−ブロモ−５−クロロ−フェニル)−エタノール[947614-94-0]の代わりに使用して。]
[0111] １１ (１Ｓ,３'Ｓ)−７−({ｒ(２Ｓ)−３−メトキシ−２−メチルプロピル１オキシ)メチル)−３'−{[４−(３−メトキシプロピル)−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−１,４−ベンズオキサジン−６−イル]メトキシ}−４,５−ジヒドロ−３Ｈ−スピロ[２−ベンズオキセピン−１,４'−ピペリジン]
工程ａにおいて、(Ｒ)−３−メトキシ−２−メチル−プロパン−１−オール[911855-78-2]を２−メトキシ−エタノール[109-86-4]の代わりに使用して、そして工程ｏにおいて、３−(２−ブロモ−５−クロロ−フェニル)−プロパン−１−オール(実施例９ａ)を２−(２−ブロモ−５−クロロ−フェニル)−エタノール[947614-94-0]の代わりに使用して。]
[0112] 実施例４
(１Ｓ,３'Ｓ)−６−(３−メトキシプロポキシ)−３'−{[４−(３−メトキシプロピル)−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−１,４−ベンズオキサジン−６−イル]メトキシ}−３,４−ジヒドロスピロ[イソクロメン−１,４'−ピペリジン]
７mlのＣＨ２Ｃｌ２中の１mmolのｔｅｒｔ−ブチル(１Ｓ,３'Ｓ)−６−(３−メトキシプロポキシ)−３'−{[４−(３−メトキシプロピル)−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−１,４−ベンズオキサジン−６−イル]メトキシ}−３,４−ジヒドロ−１’Ｈ−スピロ[イソクロメン−１,４'−ピペリジン]−１'−カルボキシレートの溶液に、０℃で、３０mmolのＴＦＡを添加し、反応混合物を０℃で７５分間撹拌する(変換をＨＰＬＣまたはＴＬＣにより確認)。反応混合物を氷冷飽和水性ＮａＨＣＯ３に注ぎ、ＥｔＯＡｃで抽出する(２×)。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、蒸発させる。表題化合物を残留物からフラッシュクロマトグラフィー(ＳｉＯ２ ６０Ｆ)により得て、Ｒｆ値に基づき同定する。]
[0113] 出発物質を次の通り製造する：
ａ) ｔｅｒｔ−ブチル(１Ｓ,３'Ｓ)−６−(３−メトキシプロポキシ)−３'−{[４−(３−メトキシプロピル)−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−１,４−ベンズオキサジン−６−イル]メトキシ}−３,４−ジヒドロ−１’Ｈ−スピロ[イソクロメン−１,４'−ピペリジン]−１'−カルボキシレート
２５mlのＤＭＦ中の１mmolの(３Ｓ,４Ｓ)−４−ヒドロキシ−４−{４−(２−メトキシ−エトキシメチル)−２−[２−(トルエン−４−スルホニルオキシ)−エチル]−フェニル}−３−[４−(３−メトキシ−プロピル)−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ[１,４]オキサジン−６−イルメトキシ]−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルの溶液に、１.２mmolのＮａＨ(油中６０％分散)を０℃で添加する。混合物を０℃で２０分間撹拌する(変換をＬＣＭＳにより確認)。反応混合物を氷／Ｈ２Ｏに注ぎ、ＣＨ２Ｃｌ２で抽出する(２×)。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、蒸発させる。表題化合物を残留物からフラッシュクロマトグラフィー(ＳｉＯ２ ６０Ｆ)により得て、Ｒｆ値に基づき同定する。]
[0114] ｂ) (３Ｓ,４Ｓ)−４−ヒドロキシ−４−{４−(３−メトキシ−プロポキシ)−２−[２−(トルエン−４−スルホニルオキシ)−エチル]−フェニル}−３−[４−(３−メトキシ−プロピル)−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ[１,４]オキサジン−６−イルメトキシ]−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
２０mlのＣＨ２Ｃｌ２中の１mmolの(３Ｓ,４Ｓ)−４−ヒドロキシ−４−[２−(２−ヒドロキシ−エチル)−４−(３−メトキシ−プロポキシ)−フェニル]−３−[４−(３−メトキシ−プロピル)−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ[１,４]オキサジン−６−イルメトキシ]−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルの溶液に、連続的に、１.５mmolのＥｔ３Ｎ、０.１０mmolの４−ＤＭＡＰおよび１.２mmolのｐ−トルエン−スルホニルクロライドを、０℃で添加する。反応混合物を０℃で１時間、およびＲＴで６０時間撹拌する。反応混合物を氷／Ｈ２Ｏに注ぎ、ＣＨ２Ｃｌ２で抽出する(２×)。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、蒸発させる。表題化合物を残留物からフラッシュクロマトグラフィー(ＳｉＯ２ ６０Ｆ)により得て、Ｒｆ値に基づき同定する。]
[0115] ｃ) (３Ｓ,４Ｓ)−４−ヒドロキシ−４−[２−(２−ヒドロキシ−エチル)−４−(３−メトキシ−プロポキシ)−フェニル]−３−[４−(３−メトキシ−プロピル)−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ[１,４]オキサジン−６−イルメトキシ]−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
５mlのＴＨＦ中の１mmolの(３Ｓ,４Ｓ)−４−ヒドロキシ−４−[４−(３−メトキシ−プロポキシ)−２−(２−トリイソプロピルシラニルオキシ−エチル)−フェニル]−３−[４−(３−メトキシ−プロピル)−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ[１,４]オキサジン−６−イルメトキシ]−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルの溶液に、１.３mmol ＴＢＡＦ(ＴＨＦ中１Ｍ)を０℃で添加する。混合物をＲＴで１５時間撹拌する。反応混合物を氷／Ｈ２Ｏに注ぎ、ＴＢＭＥで抽出する(２×)。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、蒸発させる。表題化合物を残留物からフラッシュクロマトグラフィー(ＳｉＯ２ ６０Ｆ)により得て、Ｒｆ値に基づき同定する。]
[0116] ｄ) (３Ｓ,４Ｓ)−４−ヒドロキシ−４−[４−(３−メトキシ−プロポキシ)−２−(２−トリイソプロピルシラニルオキシ−エチル)−フェニル]−３−[４−(３−メトキシ−プロピル)−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ[１,４]オキサジン−６−イルメトキシ]−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
５mlのＴＨＦ中の１mmolの(３Ｓ,４Ｓ)−４−ヒドロキシ−４−[４−(３−メトキシ−プロポキシ)−２−(２−トリイソプロピル−シラニルオキシ−エチル)−フェニル]−３−[４−(３−メトキシ−プロピル)−３−オキソ−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ[１,４]オキサジン−６−イルメトキシ]−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルの溶液を、３mmolのボラン−ＴＨＦ錯体(ＴＨＦ中１Ｍ)と混合し、ＲＴで２０時間撹拌する(変換をＬＣＭＳにより確認)。４mlのＭｅＯＨ添加後、反応混合物を蒸発させる。表題化合物を残留物からフラッシュクロマトグラフィー(ＳｉＯ２ ６０Ｆ)により得て、Ｒｆ値に基づき同定する。]
[0117] ｅ) (３Ｓ,４Ｓ)−４−ヒドロキシ−４−[４−(３−メトキシ−プロポキシ)−２−(２−トリイソプロピルシラニルオキシ−エチル)−フェニル]−３−[４−(３−メトキシ−プロピル)−３−オキソ−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ[１,４]オキサジン−６−イルメトキシ]−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
３.５mlのＤＭＦ中の１mmolの(３Ｓ,４Ｓ)−３,４−ジヒドロキシ−４−[４−(３−メトキシ−プロポキシ)−２−(２−トリイソプロピルシラニルオキシ−エチル)−フェニル]−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルの撹拌している溶液に、１.１mmolのＮａＨ(油中６０％分散)を０℃で添加する。混合物を０℃で３０分間撹拌する。続いて、２mlのＤＭＦ中の１.０５mmolの６−ブロモメチル−４−(３−メトキシ−プロピル)−４Ｈ−ベンゾ[１,４]オキサジン−３−オンの溶液および０.１mmolのＴＢＡＩを添加する。反応混合物を３時間、０℃で撹拌する。混合物を１Ｍ水性ＮａＨＣＯ３に注ぎ、ＴＢＭＥで抽出する(３×)。合わせた有機層を連続的にＨ２Ｏ(２×)および塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、蒸発させる。表題化合物を残留物からフラッシュクロマトグラフィー(ＳｉＯ２ ６０Ｆ)により得て、Ｒｆ値に基づき同定する。]
[0118] ｆ) (３Ｓ,４Ｓ)−３,４−ジヒドロキシ−４−[４−(３−メトキシ−プロポキシ)−２−(２−トリイソプロピルシラニルオキシ−エチル)−フェニル]−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
７mlのｔ−ＢｕＯＨおよび１０mlのＨ２Ｏ中の２ｇのＡＤ−ｍｉｘ−α[ALDRICH, 39275-8, lot 01614BE/277]の溶液に、１mmolのメタンスルホンアミドを添加する。反応混合物を０℃に冷却し、続いて５mlのｔ−ＢｕＯＨ中１mmolの４−[４−(３−メトキシ−プロポキシ)−２−(２−トリイソプロピルシラニルオキシ−エチル)−フェニル]−３,６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを添加する。反応混合物を０℃で３０分間撹拌し、次いでＲＴで３日間撹拌する。反応混合物に、２８.２ｇのＮａ２ＳＯ３を添加し、続いて１時間撹拌する。混合物を氷／Ｈ２Ｏに注ぎ、ＴＢＭＥで抽出する(３×)。合わせた有機層を２Ｍ ＫＯＨで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空で濃縮する。フラッシュクロマトグラフィー(ＳｉＯ２ ６０Ｆ)での精製により、表題化合物を得て、それをＲｆ値に基づき同定する。]
[0119] ｇ) ４−[４−(３−メトキシ−プロポキシ)−２−(２−トリイソプロピルシラニルオキシ−エチル)−フェニル]−３,６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
三首フラスコに、１mmolの４−トリフルオロメタン−スルホニルオキシ−３,６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル[１３８６４７−４９−１]、０.９５mmolの４−(３−メトキシ−プロポキシ)−２−(２−トリイソプロピルシラニルオキシ−エチル)−フェニル−ボロン酸、３mmolのＬｉＣｌ、２mlの２Ｎ水性Ｎａ２ＣＯ３、５mlのＤＭＥおよび０.０５０mmolのＰｄ(ＰＰｈ３)４を入れる。反応混合物を３時間、９０℃で撹拌し、続いてＲＴに冷却し、水(２００ml)に注ぎ、ＴＢＭＥで抽出する(３×)。合わせた有機層を塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空で濃縮する。フラッシュクロマトグラフィー(ＳｉＯ２ ６０Ｆ)での精製により、表題化合物を得て、それをＲｆ値に基づき同定する。]
[0120] ｈ) ４−(３−メトキシ−プロポキシ)−２−(２−トリイソプロピルシラニルオキシ−エチル)−フェニル−ボロン酸
１.２mmolのｎ−ＢｕＬｉ(ヘキサン中１.６Ｍ)の溶液を、１０mlのＴＨＦ中１mmolの{２−[２−ブロモ−５−(３−メトキシ−プロポキシ)−フェニル]−エトキシ}−トリイソプロピル−シランの撹拌している溶液に、−７８℃で滴下する。反応混合物を１時間、−７８℃で撹拌し、２mmolのトリイソプロピルボレートを２０分間にわたり添加する。混合物を３０分間、−７８℃および１時間、ＲＴで撹拌する。反応混合物を０.５Ｎ水性ＨＣｌおよびＥｔＯＡｃに分配する。水性相をＥｔＯＡｃで抽出する(２×)。合わせた有機層を塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空で濃縮して、表題化合物を得て、それをＲｆ値に基づき同定する。]
[0121] ｉ) {２−[２−ブロモ−５−(３−メトキシ−プロポキシ)−フェニル]−エトキシ}−トリイソプロピル−シラン
５mlのＣＨ２Ｃｌ２中の１mmolの２−[２−ブロモ−５−(３−メトキシ−プロポキシ)−フェニル]−エタノールおよび１.１mmolのイミダゾールの溶液に、１.０５mmolのトリイソプロピルクロロ−シランを０℃で添加する。混合物をＲＴに温め、１８時間撹拌する。混合物を０.５Ｎ ＨＣｌに注ぎ、ＣＨ２Ｃｌ２で抽出する(３×)。合わせた有機層を塩水(１×)で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空で濃縮する。表題化合物を残留物からフラッシュクロマトグラフィーにより得て、Ｒｆ値に基づき同定する。]
[0122] ｊ) ２−[２−ブロモ−５−(３−メトキシ−プロポキシ)−フェニル]−エタノール
５mlのアセトン(acteone)中の１mmolの４−ブロモ−３−(２−ヒドロキシ−エチル)−フェノール[319473-28-4]の混合物を、２mmolのＫ２ＣＯ３および１.１mmolの１−ブロモ−３−メトキシ−プロパン[36865-41-5]と共に、還流温度で２２時間にわたり撹拌する。混合物を氷／Ｈ２Ｏに注ぎ、ＴＢＭＥで抽出する(２×)。合わせた有機層を塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空で濃縮する。フラッシュクロマトグラフィー(ＳｉＯ２ ６０Ｆ)での精製により、表題化合物を得て、それをＲｆ値に基づき同定する。]
[0123] 実施例４に記載の方法に従い、次の化合物を、類似の方法で製造する：
８ (１Ｓ,３'Ｓ)−５−(３−メトキシプロポキシ)−３'−{[４−(３−メトキシプロピル)−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−１,４−ベンズオキサジン−６−イル]メトキシ}−３Ｈ−スピロ[２−ベンゾフラン−１,４'−ピペリジン]
工程ｊにおいて、４−ブロモ−３−ヒドロキシメチル−フェノール[2737-20-4]を４−ブロモ−３−(２−ヒドロキシ−エチル)−フェノール[319473-28-4]の代わりに使用して。]
[0124] １２ (１Ｓ,３'Ｓ)−７−(３−メトキシプロポキシ)−３'−{[４−(３−メトキシプロピル)−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−１,４−ベンズオキサジン−６−イル]メトキシ}−４,５−ジヒドロ−３Ｈ−スピロ[２−ベンズオキセピン−１,４'−ピペリジン]
工程ｊにおいて、４−ブロモ−３−(３−ヒドロキシ−プロピル)−フェノールを４−ブロモ−３−(２−ヒドロキシ−エチル)−フェノール[319473-28-4]の代わりに使用して。]
[0125] 出発物質を次の通り製造する：
ａ) ４−ブロモ−３−(３−ヒドロキシ−プロピル)−フェノール
８mlのＴＨＦ中の１mmolの３−(２−ブロモ−５−ヒドロキシ−フェニル)−プロピオン酸メチルエステル[936758-64-4]の溶液を、２mmolのＬｉＡＩＨ４(ＴＨＦ中１Ｍ)と混合し、ＲＴで１３時間撹拌し(変換をＨＰＬＣまたはＴＬＣにより確認)、次いで反応混合物を飽和水性ＮａＨＣＯ３溶液に注ぎ、ＴＢＭＥで抽出する(３×)。合わせた有機相をＨ２Ｏおよび塩水で洗浄し、真空で蒸発させる。表題化合物を残留物からフラッシュクロマトグラフィー(ＳｉＯ２ ６０Ｆ)により得て、Ｒｆ値に基づき同定する。]
[0126] １３ (３'Ｓ,５Ｓ)−８−[(２−メトキシエトキシ)メチル]−３'−{[４−(３−メトキシプロピル)−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−１,４−ベンズオキサジン−６−イル]メトキシ}−２,３−ジヒドロスピロ[１,４−ベンゾジオキセピン−５,４'−ピペリジン]
工程ｈにおいて、{２−[２−ブロモ−５−(２−メトキシ−エトキシメチル)−フェノキシ]−エトキシ}−トリイソプロピル−シランを{２−[２−ブロモ−５−(３−メトキシ−プロポキシ)−フェニル]−エトキシ}−トリイソプロピル−シラン(実施例４ｉ)の代わりに使用して。]
[0127] 出発物質を次の通り製造する：
ａ) {２−[２−ブロモ−５−(２−メトキシ−エトキシメチル)−フェノキシ]−エトキシ}−トリイソプロピル−シラン
５mlＤＭＦ中の１.３mmolの２−メトキシ−エタノール[109-86-4]、１mmolの[２−(２−ブロモ−５−クロロメチル−フェノキシ)−エトキシ]−トリイソプロピル−シランを、−１０℃で、撹拌しながら１.２mmolのＮａＨ分散(６０％)および０.１mmolのＴＢＡＩと混合する。反応混合物を−１０℃で１時間、およびＲＴで１８時間撹拌する。混合物を１Ｍ水性ＮａＨＣＯ３溶液に注ぎ、ＴＢＭＥで抽出する(３×)。有機相を連続的にＨ２Ｏ(２×)および塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、蒸発により濃縮する。フラッシュクロマトグラフィー(ＳｉＯ２ ６０Ｆ)での精製により、表題化合物を得て、それをＲｆ値に基づき同定する。]
[0128] ｂ) [２−(２−ブロモ−５−クロロメチル−フェノキシ)−エトキシ]−トリイソプロピル−シラン
５mlのＣＨ２Ｃｌ２中の１mmolの[４−ブロモ−３−(２−トリイソプロピルシラニルオキシ−エトキシ)−フェニル]−メタノールの溶液に、連続的に１.２mmolのＥｔ３Ｎ、０.１mmolのＴＢＡＩおよび１.１mmolのメタンスルホニルクロライドを０℃で添加する。反応混合物を０℃で１時間、およびＲＴで２０時間撹拌する。混合物を１Ｍ水性ＮａＨＣＯ３溶液に注ぎ、ＣＨ２Ｃｌ２で抽出する(２×)。有機相を塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、蒸発により濃縮する。フラッシュクロマトグラフィー(ＳｉＯ２ ６０Ｆ)での精製により、表題化合物を僅かに黄色の油状物として得る。Ｒｆ＝０.６４(ＥｔＯＡｃ／ヘプタン１：４)；Ｒｔ＝７.０７(勾配Ｉ)。]
[0129] ｃ) [４−ブロモ−３−(２−トリイソプロピルシラニルオキシ−エトキシ)−フェニル１−メタノール
１５mlのＴＨＦ中の１mmolの４−ブロモ−３−(２−トリイソプロピルシラニルオキシ−エトキシ)−安息香酸メチルエステルの溶液に、ＲＴで３mmol ＬｉＢＨ４を添加する。反応混合物を５０℃で２４時間撹拌する。冷却した反応混合物を１Ｍ水性ＮＨ４Ｃｌ溶液に注ぎ、ＴＢＭＥで抽出する(２×)。合わせた有機相を塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、蒸発により濃縮する。結晶化(ヘプタンから)による精製により、表題化合物を白色結晶として得る。Ｒｆ＝０.１１(ＥｔＯＡｃ／ヘプタン１：４)；Ｒｔ＝６.４３(勾配Ｉ)。Ｍｐ ６２.２℃。]
[0130] ｄ) ４−ブロモ−３−(２−トリイソプロピルシラニルオキシ−エトキシ)−安息香酸メチルエステル
５mlのアセトン(acteone)中の１mmolの４−ブロモ−３−ヒドロキシ−安息香酸メチルエステル[106291-80-9]の混合物を、２mmolのＫ２ＣＯ３および１.１mmolの(２−ヨード−エトキシ)−トリイソプロピル−シラン[93550-77-7]と共に、還流温度で２２時間にわたり撹拌する。混合物を氷／Ｈ２Ｏに注ぎ、ＴＢＭＥで抽出する(２×)。合わせた有機層を塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空で濃縮する。フラッシュクロマトグラフィー(ＳｉＯ２ ６０Ｆ)での精製により、表題化合物を、結晶化(ヘプタンから)後、白色結晶として得る。Ｒｆ＝０.１５(ＥｔＯＡｃ／ヘプタン１：４)；Ｒｔ＝７.１４(勾配Ｉ)。]
[0131] １４ (３'Ｓ,５Ｓ)−８−({[(２Ｒ)−２−エトキシプロピル]オキシ}メチル)−３'−{[４−(３−メトキシプロピル)−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−１,４−ベンズオキサジン−６−イル]メトキシ}−２,３−ジヒドロスピロ[１,４−ベンゾ−ジオキセピン−５,４'−ピペリジン]
工程ｈにおいて、{２−[２−ブロモ−５−((Ｒ)−２−エトキシ−プロポキシメチル)−フェノキシ]−エトキシ}−トリイソプロピル−シランを、{２−[２−ブロモ−５−(３−メトキシ−プロポキシ)−フェニル]−エトキシ}−トリイソプロピル−シラン(実施例４ｉ)の代わりに使用して。
わずかに黄色の油状物。Ｒｆ＝０.３０(ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ／濃ＮＨ３８０：１０：１)；Ｒｔ＝３.９５(勾配Ｉ)。]
[0132] 出発物質を次の通り製造する：
ｉ) {２−[２−ブロモ−５−((Ｒ)−２−エトキシ−プロポキシメチル)−フェノキシ]−エトキシ}−トリイソプロピル−シラン
出発物質を、実施例１３ａに記載の方法に従い、(Ｒ)−２−エトキシ−プロパン−１−オール(実施例２ａ)を２−メトキシ−エタノール[109-86-4]の代わりに使用して、得る。わずかに黄色の油状物。Ｒｆ＝０.４５(ＥｔＯＡｃ／ヘプタン１：４)；Ｒｔ＝７.５２(勾配Ｉ)。]
[0133] １５ (３'Ｓ,５Ｓ)−８−({[(２Ｓ)−３−メトキシ−２−メチルプロピル]オキシ}メチル)−３'−{[４−(３−メトキシプロピル)−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−１,４−ベンズオキサジン−６−イル]メトキシ}−２,３−ジヒドロスピロ[１,４−ベンゾジオキセピン−５,４'−ピペリジン]
工程ｈにおいて、{２−[２−ブロモ−５−((Ｓ)−３−メトキシ−２−メチル−プロポキシメチル)−フェノキシ]−エトキシ}−トリイソプロピル−シランを{２−[２−ブロモ−５−(３−メトキシ−プロポキシ)−フェニル]−エトキシ}−トリイソプロピル−シラン(実施例４ｉ)の代わりに使用して。]
[0134] 出発物質を次の通り製造する：
ａ) {２−[２−ブロモ−５−((Ｓ)−３−メトキシ−２−メチル−プロポキシメチル)−フェノキシ]−エトキシ)−トリイソプロピル−シラン
出発物質を、実施例１３ａに記載の方法を使用して、(Ｒ)−３−メトキシ−２−メチル−プロパン−１−オール[911855-78-2]を２−メトキシ−エタノール[109-86-4]の代わりに使用して、得る。わずかに黄色の油状物。Ｒｆ＝０.４５(ＥｔＯＡｃ／ヘプタン１：４)；Ｒｔ＝７.５２(勾配Ｉ)。]
[0135] １６ (３'Ｓ,５Ｓ)−８−(３−メトキシプロポキシ)−３'−{[４−(３−メトキシプロピル)−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−１,４−ベンズオキサジン−６−イル]メトキシ}−２,３−ジヒドロスピロ[１,４−ベンゾジオキセピン−５,４'−ピペリジン]
工程ｈにおいて、{２−[２−ブロモ−５−(３−メトキシ−プロポキシ)−フェノキシ]−エトキシ}−トリイソプロピル−シランを{２−[２−ブロモ−５−(３−メトキシ−プロポキシ)−フェニル]−エトキシ}−トリイソプロピル−シラン(実施例４ｉ)の代わりに使用して。]
[0136] 出発物質を次の通り製造する：
ａ) {２−[２−ブロモ−５−(３−メトキシ−プロポキシ)−フェノキシ１−エトキシ)−トリイソプロピル−シラン
１mmolの４−ブロモ−ベンゼン−１,３−ジオール[6626-15-9]、６.５mmolのＫ２ＣＯ３、および１５mlの乾燥アセトンの混合物を、ＲＴで３０分間撹拌する。混合物に、１mmolの１−ブロモ−３−メトキシ−プロパン[36865-41-5]を添加し、混合物を加熱還流する。２３時間後、２.７mmolの(２−ヨード−エトキシ)−トリイソプロピル−シラン[93550-77-7]を添加し、混合物を再び２８時間還流する。冷却後、混合物をkieselguhrプラグを通して濾過し、濾液を蒸発させる。残留物をフラッシュクロマトグラフィー(ＳｉＯ２ ６０Ｆ)により精製して、表題化合物を得て、それをＲｆ値に基づき同定する。]

权利要求:

請求項1
一般式〔式中、Ｒ１はアリールまたはヘテロシクリルであり、その各々は、アシル−Ｃ１−８−アルコキシ−Ｃ１−８−アルコキシ、アシル−Ｃ１−８−アルコキシ−Ｃ１−８−アルキル、(Ｎ−アシル)−Ｃ１−８−アルコキシ−Ｃ１−８−アルキルアミノ、Ｃ１−８−アルカノイル、Ｃ１−８−アルコキシ、Ｃ１−８−アルコキシ−Ｃ１−８−アルカノイル、Ｃ１−８−アルコキシ−Ｃ１−８−アルコキシ、Ｃ１−８−アルコキシ−Ｃ１−８−アルコキシ−Ｃ１−８−アルキル、Ｃ１−８−アルコキシ−Ｃ１−８−アルキル、(Ｎ−Ｃ１−８−アルコキシ)−Ｃ１−８−アルキルアミノカルボニル−Ｃ１−８−アルコキシ、(Ｎ−Ｃ１−８−アルコキシ)−Ｃ１−８−アルキルアミノカルボニル−Ｃ１−８−アルキル、Ｃ１−８−アルコキシ−Ｃ１−８−アルキルカルバモイル、Ｃ１−８−アルコキシ−Ｃ１−８−アルキルカルボニル、Ｃ１−８−アルコキシ−Ｃ１−８−アルキルカルボニルアミノ、Ｃ１−８−アルコキシカルボニル、Ｃ１−８−アルコキシカルボニル−Ｃ１−８−アルコキシ、Ｃ１−８−アルコキシカルボニル−Ｃ１−８−アルキル、Ｃ１−８−アルコキシカルボニルアミノ−Ｃ１−８−アルコキシ、Ｃ１−８−アルコキシカルボニルアミノ−Ｃ１−８−アルキル、Ｃ１−８−アルキル、(Ｎ−Ｃ１−８−アルキル)−Ｃ１−８−アルコキシ−Ｃ１−８−アルキルカルバモイル、(Ｎ−Ｃ１−８−アルキル)−Ｃ１−８−アルコキシ−Ｃ１−８−アルキルカルボニルアミノ、(Ｎ−Ｃ１−８−アルキル)−Ｃ１−８−アルコキシカルボニルアミノ、(Ｎ−Ｃ１−８−アルキル)−Ｃ１−８−アルキルカルボニルアミノ−Ｃ１−８−アルコキシ、(Ｎ−Ｃ１−８−アルキル)−Ｃ１−８−アルキルカルボニルアミノ−Ｃ１−８−アルキル、(Ｎ−Ｃ１−８−アルキル)−Ｃ１−８−アルキルスルホニルアミノ−Ｃ１−８−アルコキシ、(Ｎ−Ｃ１−８−アルキル)−Ｃ１−８−アルキルスルホニルアミノ−Ｃ１−８−アルキル、Ｃ１−８−アルキルアミジニル、Ｃ１−８−アルキルアミノ−Ｃ１−８−アルコキシ、ジ−Ｃ１−８−アルキルアミノ−Ｃ１−８−アルコキシ、Ｃ１−８−アルキルアミノ−Ｃ１−８−アルキル、ジ−Ｃ１−８−アルキルアミノ−Ｃ１−８−アルキル、Ｃ１−８−アルキルアミノカルボニル−Ｃ１−８−アルコキシ、ジ−Ｃ１−８−アルキルアミノカルボニル−Ｃ１−８−アルコキシ、Ｃ１−８−アルキルアミノカルボニル−Ｃ１−８−アルコキシ−Ｃ１−８−アルキル、Ｃ１−８−アルキルアミノカルボニル−Ｃ１−８−アルキル、ジ−Ｃ１−８−アルキルアミノカルボニル−Ｃ１−８−アルキル、Ｃ１−８−アルキルアミノカルボニルアミノ−Ｃ１−８−アルコキシ、Ｃ１−８−アルキルアミノカルボニルアミノ−Ｃ１−８−アルキル、Ｃ０−８−アルキルカルボニルアミノ、Ｃ０−８−アルキルカルボニルアミノ−Ｃ１−８−アルコキシ、Ｃ０−８−アルキルカルボニルアミノ−Ｃ１−８−アルキル、Ｃ１−８−アルキルカルボニルオキシ−Ｃ１−８−アルコキシ、Ｃ１−８−アルキルカルボニルオキシ−Ｃ１−８−アルキル、Ｃ１−８−アルキルスルホニル、Ｃ１−８−アルキルスルホニル−Ｃ１−８−アルコキシ、Ｃ１−８−アルキルスルホニル−Ｃ１−８−アルキル、Ｃ１−８−アルキルスルホニルアミノ−Ｃ１−８−アルコキシ、Ｃ１−８−アルキルスルホニルアミノ−Ｃ１−８−アルキル、所望によりＮ−モノ−またはＮ,Ｎ−ジ−Ｃ１−８−アルキル化されていてよいアミノ、非置換または置換アリール−Ｃ０−８−アルコキシ、非置換または置換アリール−Ｃ０−８−アルキル、好ましくはハロゲン置換−アリール、所望によりＮ−モノ−またはＮ,Ｎ−ジ−Ｃ１−８−アルキル化されていてよいカルバモイル−Ｃ０−８−アルコキシ、所望によりＮ−モノ−またはＮ,Ｎ−ジ−Ｃ１−８−アルキル化されていてよいカルバモイル−Ｃ０−８−アルキル、カルボキシ−Ｃ１−８−アルコキシ、カルボキシ−Ｃ１−８−アルコキシ−Ｃ１−８−アルキル、カルボキシ−Ｃ１−８−アルキル、シアノ、シアノ−Ｃ１−８−アルコキシ、シアノ−Ｃ１−８−アルキル、非置換または置換Ｃ３−１２−シクロアルキル−Ｃ１−８−アルコキシ、非置換または置換Ｃ３−１２−シクロアルキル−Ｃ１−８−アルキル、非置換または置換Ｃ３−１２−シクロアルキルカルボニルアミノ−Ｃ１−８−アルコキシ、非置換または置換Ｃ３−１２−シクロアルキルカルボニルアミノ−Ｃ１−８−アルキル、Ｏ,Ｎ−ジメチルヒドロキシルアミノ−Ｃ１−８−アルキル、ハロゲン、ハロゲン置換Ｃ１−８−アルコキシ、ハロゲン置換Ｃ１−８−アルキル、非置換または置換ヘテロシクリル−Ｃ０−８−アルコキシ、非置換または置換ヘテロシクリル−Ｃ０−８−アルキル、好ましくはＣ１−８−アルコキシ−Ｃ１−８−アルキルヘテロシクリル、非置換または置換ヘテロシクリルカルボニル、ヒドロキシ−Ｃ１−８−アルコキシ−Ｃ１−８−アルコキシ、ヒドロキシ−Ｃ１−８−アルコキシ−Ｃ１−８−アルキル、ヒドロキシ−Ｃ１−８−アルキル、Ｏ−メチルオキシミル−Ｃ１−８−アルキル、オキシドおよびオキソから成る群から独立して選択される１〜４個の基で置換されており；ここで、Ｒ１がヘテロシクリルであり、少なくとも１個の飽和炭素原子を含むとき、このヘテロシクリル基は、さらに、飽和炭素原子をＣ２−８−アルキレン鎖で置換されていてよく、この２単はこの飽和炭素原子上に固定されており、故に、スピロ環を形成し、ここで、このアルキレン鎖上の１個のＣＨ２基は酸素で置換されていてよく；Ｒ２’は、Ｃ１−８−アルカノイルオキシ−Ｃ１−８−アルキル、Ｃ２−８−アルケニル、Ｃ２−８−アルケニルオキシ、Ｃ２−８−アルケニルオキシ−Ｃ１−８−アルキル、Ｃ１−８−アルコキシ、Ｃ１−８−アルコキシ−Ｃ１−８−アルコキシ、Ｃ１−８−アルコキシ−Ｃ１−８−アルコキシ−Ｃ１−８−アルコキシ、Ｃ１−８−アルコキシ−Ｃ１−８−アルコキシ−Ｃ１−８−アルコキシ−Ｃ１−８−アルキル、Ｃ１−８−アルコキシ−Ｃ１−８−アルコキシ−Ｃ１−８−アルキル、Ｃ１−８−アルコキシ−Ｃ１−８−アルキル、Ｃ１−８−アルコキシ−Ｃ１−８−アルキルアミノ−Ｃ１−８−アルキル、Ｃ１−８−アルコキシ−Ｃ１−８−アルキルスルファニル、Ｃ１−８−アルコキシ−Ｃ１−８−アルキルスルファニル−Ｃ１−８−アルキル、Ｃ１−８−アルコキシカルボニル、Ｃ１−８−アルコキシカルボニルオキシ−Ｃ１−８−アルキル、Ｃ１−８−アルコキシ−Ｃ３−８−シクロアルキル−Ｃ１−８−アルキル、Ｃ１−８−アルキル、Ｃ１−８−アルキルスルファニル、Ｃ１−８−アルキルスルファニル−Ｃ１−８−アルコキシ、Ｃ１−８−アルキルスルファニル−Ｃ１−８−アルコキシ−Ｃ１−８−アルキル、Ｃ１−８−アルキルスルファニル−Ｃ１−８−アルキル、Ｃ１−８−アルキルスルホニル−Ｃ１−８−アルコキシ−Ｃ１−８−アルキル、Ｃ１−８−アルキルスルホニル−Ｃ１−８−アルキル、Ｃ２−８−アルキニル、所望により置換されていてよいＣ１−８−アルコキシ、所望によりＮ−モノ−またはＮ,Ｎ−ジ−Ｃ１−８−アルキル化されていてよいアミノ−Ｃ１−８−アルコキシ、所望によりＮ−モノ−またはＮ,Ｎ−ジ−Ｃ１−８−アルキル化されていてよいアミノ−カルボニル−Ｃ１−８−アルキル、非置換または置換アリール−Ｃ１−８−アルコキシ−Ｃ１−８−アルコキシ、非置換または置換アリール−ヘテロシクリル−Ｃ０−８−アルコキシ、非置換または置換ヘテロシクリル−ヘテロシクリル−Ｃ０−８−アルコキシ、非置換または置換アリールオキシ、非置換または置換アリール−Ｃ０−８−アルコキシ−Ｃ１−８−アルコキシ、非置換または置換アリール−Ｃ０−８−アルコキシ−Ｃ１−８−アルコキシ−Ｃ１−８−アルキル、カルボキシ−Ｃ１−８−アルキル、シアノ、シアノ−Ｃ１−８−アルキル、非置換または置換Ｃ３−８−シクロアルキル−Ｃ０−８−アルコキシ−Ｃ１−８−アルコキシ、非置換または置換Ｃ３−８−シクロアルキル−Ｃ０−８−アルコキシ−Ｃ１−８−アルコキシ−Ｃ１−８−アルキル、非置換または置換Ｃ３−８−シクロアルキル−Ｃ０−８−アルコキシ−Ｃ１−８−アルキル、好ましくはＣ１−８−アルコキシ−Ｃ０−８−アルキル−Ｃ３−８−シクロアルキル−Ｃ０−８−アルコキシ−Ｃ１−８−アルキル、非置換または置換Ｃ３−８−シクロアルキル−Ｃ０−８−アルキルアミノ−Ｃ１−８−アルキル、ハロゲン置換Ｃ１−８−アルコキシ、ハロゲン置換Ｃ１−８−アルキル、ハロゲン置換Ｃ１−８−アルコキシ−Ｃ１−８−アルコキシ−Ｃ１−８−アルキル、非置換または置換ヘテロシクリル−カルボニル−Ｃ１−８−アルキル、非置換または置換ヘテロシクリル−Ｃ１−８−アルキル、非置換または置換ヘテロシクリル−スルファニル−Ｃ１−８−アルコキシ−Ｃ１−８−アルキル、非置換または置換ヘテロシクリル−Ｃ０−８−アルコキシ−Ｃ１−８−アルコキシおよび非置換または置換ヘテロシクリル−Ｃ０−８−アルコキシ−Ｃ１−８−アルキルから成る群から独立して選択され；Ｘは−Ａｌｋ−、−Ｏ−Ａｌｋ−、−Ａｌｋ−Ｏ−、−Ｏ−Ａｌｋ−Ｏ−、−Ｓ−Ａｌｋ−、−Ａｌｋ−Ｓ−、−Ａｌｋ−ＮＲ４−、−ＮＲ４−Ａｌｋ−、−Ｃ(Ｏ)−ＮＲ４−、−Ａｌｋ−Ｃ(Ｏ)−ＮＲ４−、−Ａｌｋ−Ｃ(Ｏ)−ＮＲ４−Ａｌｋ−、−ＮＲ４−Ｃ(Ｏ)−、−Ａｌｋ−ＮＲ４−Ｃ(Ｏ)−、−ＮＲ４−Ｃ(Ｏ)−Ａｌｋ−、−Ａｌｋ−ＮＲ４−Ｃ(Ｏ)−Ａｌｋ−、−Ｏ−Ａｌｋ−Ｃ(Ｏ)−ＮＲ４−、−Ｏ−Ａｌｋ−ＮＲ４−Ｃ(Ｏ)−、−Ｓ(Ｏ)２−ＮＲ４−または−Ｓ(Ｏ)２−ＮＲ４−Ａｌｋ−であり、ここで、Ａｌｋは所望によりハロゲンで置換されていてよいＣ１−８−アルキレンであり；Ｒ４は水素、Ｃ１−８−アルキル、Ｃ１−８−アルコキシ−Ｃ１−８−アルキル、アシル、非置換または置換Ｃ３−８−シクロアルキルまたは非置換または置換アリール−Ｃ１−８−アルキルであり；Ｕは−ＣＨ２−、ＮＲ４、−Ｏ−およびＳ(Ｏ)ｐから成る群から選択され；Ｗは−ＣＨ＝および−Ｎ＝から成る群から独立して選択され、ここで、最大１個のＷが−Ｎ＝であってよく；Ｕが−ＣＨ２−であるならばｎは０−２であり、またはＵが−Ｏ−、ＮＲ４またはＳ(Ｏ)ｐであるならば、ｎは２であり；全てのＷが−ＣＨ＝であるならば、ｍは０−３であり；１個のＷが−Ｎ＝であるならば、ｍは０−２であり；そしてｐは０−２である。〕の化合物、そのプロドラッグ、その硝酸エステルまたはニトロソ化誘導体またはその塩、好ましくはその薬学的に許容される塩。
請求項2
一般式(ＩＡ)〔式中、置換基Ｒ１、Ｒ２’、Ｘ、Ｕ、Ｗ、ｍおよびｎの意味は、請求項１の式(Ｉ)の化合物について定義した通りである。〕の化合物に対応する、請求項１に記載の化合物、そのプロドラッグ、その硝酸エステルまたはニトロソ化誘導体またはその塩、好ましくはその薬学的に許容される塩。
請求項3
Ｒ１が２Ｈ−クロメニル、３,４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ[１,４]オキサジニル、３,４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ[１,４]チアジニルまたは１,３−ジヒドロインドリルであり、次のものから成る群から独立して選択される１−３個の基により置換されている：Ｃ１−８−アルコキシ、Ｃ１−８−アルコキシ−Ｃ１−８−アルコキシ、Ｃ１−８−アルコキシ−Ｃ１−８−アルコキシ−Ｃ１−８−アルキル、Ｃ１−８−アルコキシ−Ｃ１−８−アルキル、Ｃ１−８−アルコキシ−Ｃ１−８−アルキルカルボニル、Ｃ１−８−アルコキシカルボニルアミノ−Ｃ１−８−アルコキシ、Ｃ１−８−アルコキシカルボニルアミノ−Ｃ１−８−アルキル、Ｃ１−８−アルキル、(Ｎ−Ｃ１−８−アルキル)−Ｃ０−８−アルキルカルボニルアミノ−Ｃ１−８−アルコキシ、(Ｎ−Ｃ１−８−アルキル)−Ｃ０−８−アルキルカルボニルアミノ−Ｃ１−８−アルキル、Ｃ０−８−アルキルカルボニルアミノ−Ｃ１−８−アルコキシ、Ｃ０−８−アルキルカルボニルアミノ−Ｃ１−８−アルキル、ハロゲン、オキソ、ハロゲン置換Ｃ１−８−アルコキシおよびハロゲン置換Ｃ１−８−アルキル、請求項１または２に記載の化合物。
請求項4
Ｒ２’がＣ１−８−アルコキシ−Ｃ１−８−アルコキシ、Ｃ１−８−アルコキシ−Ｃ１−８−アルコキシ−Ｃ１−８−アルコキシ、Ｃ１−８−アルコキシ−Ｃ１−８−アルコキシ−Ｃ１−８−アルキル、所望により置換されていてよいＣ１−８−アルコキシ、Ｃ１−８−アルキル、非置換または置換Ｃ３−８−シクロアルキル−Ｃ０−８−アルコキシ−Ｃ１−８−アルキル、非置換または置換ヘテロシクリル−Ｃ０−８−アルコキシ−Ｃ１−８−アルキルおよび非置換または置換所望により置換ヘテロシクリル−ピロリジニル−Ｃ０−８−アルコキシから成る群から選択される、請求項１〜３のいずれかに記載の化合物。
請求項5
Ｒ１が、請求項１の式(Ｉ)の化合物について定義した通り置換されている、２Ｈ−クロメニルまたは３,４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ[１,４]オキサジニルであり；Ｒ２’がＣ１−８−アルコキシ−Ｃ１−８−アルコキシ、Ｃ１−８−アルコキシ−Ｃ１−８−アルコキシ−Ｃ１−８−アルコキシ、Ｃ１−８−アルコキシ−Ｃ１−８−アルコキシ−Ｃ１−８−アルキル、所望により置換されていてよいＣ１−８−アルコキシ、Ｃ１−８−アルキル、非置換または置換Ｃ３−８−シクロアルキル−Ｃ０−８−アルコキシ−Ｃ１−８−アルキル、非置換または置換ヘテロシクリル−Ｃ０−８−アルコキシ−Ｃ１−８−アルキルおよび非置換または置換所望により置換ヘテロシクリル−ピロリジニル−Ｃ０−８−アルコキシから成る群から選択され；Ｘが−Ａｌｋ−、−Ｏ−Ａｌｋ−または−Ｏ−Ａｌｋ−Ｏ−であり、ここで、ＡｌｋがＣ１−８−アルキレンであり；Ｕが−ＣＨ２−および−Ｏ−から成る群から選択され；Ｗがいずれの場合も−ＣＨ＝であり；Ｕが−ＣＨ２−であるならば、ｎが０−２であり、またはＵが−Ｏ−であるならば、ｎが２であり；そしてｍがＯである、請求項１、２または４に記載の化合物。
請求項6
医薬として使用するための、請求項１〜５のいずれかに記載の一般式(Ｉ)または(ＩＡ)またはその薬学的に許容される塩。
請求項7
高血圧、心不全、緑内障、心筋梗塞、腎不全、再狭窄、糖尿病性腎症または卒中の予防、進行遅延または処置のための、ヒト用医薬の製造のための、請求項１〜５のいずれかに記載の一般式(Ｉ)または(ＩＡ)またはその薬学的に許容される塩の使用。
請求項8
高血圧、心不全、緑内障、心筋梗塞、腎不全、再狭窄、糖尿病性腎症または卒中の予防、進行遅延または処置のための、請求項１〜５のいずれかに記載の一般式(Ｉ)または(ＩＡ)またはその薬学的に許容される塩。
請求項9
高血圧、心不全、緑内障、心筋梗塞、腎不全、再狭窄、糖尿病性腎症または卒中の予防、沈降遅延または処置のための方法であって、治療的有効量の請求項１〜５のいずれかに記載の一般式(Ｉ)または(ＩＡ)またはその薬学的に許容される塩を使用する、方法。
請求項10
請求項１〜５のいずれかに記載の一般式(Ｉ)または(ＩＡ)またはその薬学的に許容される塩および慣用の賦形剤を含む、医薬品。
請求項11
ａ)請求項１〜５のいずれかに記載の一般式(Ｉ)または(ＩＡ)の化合物またはその薬学的に許容される塩、およびｂ)心血管効果を有する活性成分としての少なくとも１個の薬物(pharmaceutical form)から成る個々の成分から成る、製品またはキットの形の、組み合わせ剤。